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Autori articolo: Dott.ssa Elisabetta Pace - Dott. Mark Gjomarkaj
La broncopatia cronica ostruttiva (BPCO ) è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da una ostruzione irreversibile delle vie aeree. Si tratta di una patologia disabilitante in costante aumento, destinata, come confermato da diversi studi, a diventare la terza causa di morte entro il 2020.

La reazione infiammatoria, specie se di notevole intensità e di lunga durata, oltre a comportare una distruzione del tessuto polmonare, può interferire con i normali processi riparativi causando profonde alterazioni dell’architettura del tessuto. Nel loro insieme queste alterazioni determinano un ispessimento dell’intera parete e un marcato restringimento del lume delle vie aeree soprattutto periferiche. Sebbene sia noto che il fumo di sigaretta è il principale fattore di rischio, sono poco noti i meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi di questa patologia e che spiegano perché solo alcuni fumatori (15-20%) sviluppano la patologia nella forma conclamata.

Studi recenti hanno identificato come “step 1” nell’evoluzione della storia del fumatore verso la patologia conclamata, l’attivazione di recettori con ruolo chiave nelle risposte immuni di tipo innate anti-microbiche, come il TLR4. Il gruppo di Immunopatologia e Farmacologia Sperimentale dell’Apparato Respiratorio dell’Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare (IBIM) del Consiglio nazionale delle ricerche di Palermo in collaborazione con i ricercatori dell’ISMETT di Palermo e dell’università di Pittsburg USA ha recentemente condotto uno studio che ha identificato nuovi meccanismi molecolari alla base della patogenesi della BPCO (1).

In particolare, nonostante si osservi nel fumatore e nel paziente affetto da BPCO un incremento di espressione del TLR4 nell’epitelio delle vie aeree centrali (di calibro maggiore) e distali (Figura 1), un’anomala attivazione del TLR4 porterebbe ad una selettiva riduzione dell’espressione della beta defensina 2 nelle vie aeree centrali ma non nelle vie aeree distali (Figura 2) e potrebbe predisporre il fumatore a contrarre la patologia nella forma conclamata.

Figura - 1

Figura - 1 Nel fumatore e nel paziente affetto da Broncopatia cronica ostruttiva si osserva un incremento di espressione del TLR4 nell’epitelio delle vie aeree centrali (di calibro maggiore) e distali

Figura - 2

Figura - 2 un’anomala attivazione del TLR4 porterebbe ad una selettiva riduzione dell’espressione della beta defensina 2 nelle vie aeree centrali ma non nelle vie aeree distali (il fumatore è potenzialmente predisposto a contrarre la patologia nella forma conclamata).

Fisiologicamente l’attivazione di questi recettori promuove, in modo bilanciato, sia una risposta infiammatoria che il rilascio di sostanze, come la beta defensina 2, con importanti azioni battericide. L’esposizione al fumo di sigaretta, come precedentemente dimostrato dal nostro gruppo (2), promuoverebbe una elevata risposta infiammatoria e una limitata risposta anti-batterica (1).

Il difetto difensivo delle vie aeree di maggior calibro sposterebbe il baluardo anti-infettivo nelle vie aeree distali di calibro inferiore, generando quindi un elevato carico infiammatorio in una area del polmone strutturalmente molto più delicata e vicina al settore deputato agli scambi gassosi. Questo dato convaliderebbe dati precedenti della letteratura che dimostrano che a differenza del soggetto sano dove le vie distali sono sterili, nel soggetto con la patologia conclamata è frequente il riscontro di colonizzazione batterica delle vie distali.

Inoltre le anomalie dei livelli di beta defensina 2 avrebbero una rilevanza patogenetica in quanto sono più bassi nei soggetti con un grado di ostruzione delle vie aeree maggiore e con una maggiore esposizione al fumo di sigarette (pacchi/anno). Lo studio è stato pubblicato sulla rivista PlosOne e si è avvalso di un approccio combinato ex-vivo ed in vitro. Lo studio ex-vivo è stato eseguito su campioni di tessuto polmonare provenienti da soggetti non fumatori, soggetti fumatori senza BPCO e soggetti fumatori con BPCO.

Lo studio in vitro si è avvalso di appositi sistemi/modelli di malattia generati dalla stimolazione di cellule delle vie aeree con estratti di fumo di sigaretta. Grazie ai modelli cellulari si è dimostrato che il fumo, interferendo con la normale attivazione di un segnale intracellulare, NFkB, riduce la capacità delle celle epiteliali di rivestimento delle vie aeree centrali di produrre beta defensina 2.

Studi futuri sono necessari per dimostrare, in un campione molto più ampio, l’utilità della beta defensina 2 come biomarcatore per la diagnosi molecolare precoce dei fumatori a rischio di contrarre BPCO e come target terapeutico nella gestione della malattia conclamata.

La realizzazione di questo studio è stata possibile grazie all’impiego di metodiche e strumentazioni all’avanguardia nel campo della biologia cellulare e molecolare come ad esempio la microdissezione laser dei tessuti, la real-time PCR e il Chip assay per le analisi sull’espressione genica, western blot analysis per le analisi proteiche, e sistemi avanzati per analisi di immagini. Questo studio integra le informazioni già ottenute e pubblicate in precedenti studi avviati dal gruppo di Immunopatologia e Farmacologia Sperimentale dell’Apparato Respiratorio sulle alterazioni delle risposte immuni di tipo innato indotte dall’esposizione al fumo di sigaretta (2-4).

Referenti scientifici

Elisabetta Pace
Primo ricercatore Istituto Biomedicina e Immunologia Molecolare “Alberto Monroy” –IBIM –CNR- Via Ugo La Malfa,153-90146- Palermo.
email: pace AT ibim.cnr.it
Tel.091.6809148- FAX 091.6809122

Mark Gjomarkaj
Primo ricercatore Istituto Biomedicina e Immunologia Molecolare “Alberto Monroy” –IBIM –CNR Via Ugo La Malfa,153-90146- Palermo.
e-mail: gjomarkaj AT ibim.cnr.it
Tel.091.6809125- FAX 091.6809122

Riferimenti Bibliografici

1) Pace E, Ferraro M, Minervini MI, Vitulo P, Pipitone L, Chiappara G, Siena L, Montalbano AM, Johnson M, Gjomarkaj M. Beta defensin-2 is reduced in central but not in distal airways of smoker COPD patients. PLoS One. 2012;7(3):e33601.

2) Pace E, Ferraro M, Siena L Melis M, Montalbano A, Johnson M, Bonsignore MR, Bonsignore G, Gjomarkaj M. Cigarette smoke increases TLR4 and modifies LPS mediated responses in airway epithelial cells. Immunology, 2008; 124:401-11.

3) Pace E, Ferraro M, Uasuf CG, Giarratano A, La Grutta S, Liotta G, Johnson M, Gjomarkaj M. Cilomilast counteracts the effects of cigarette smoke in airway epithelial cells. Cell Immunol. 2011; 268: 47-53.

4) Pace E, Giarratano A, Ferraro M, Bruno A, Siena L, Mangione S, Johnson M, Gjomarkaj M. TLR4 upregulation underpins airway neutrophilia in smokers with chronic obstructive pulmonary disease and acute respiratory failure. Hum Immunol. 2011 Jan;72(1):54-62.

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