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Intervista a Fabrizio D'Adda di Fagagna ricercatore all'IFOM di Milano

Introduzione

In qualsiasi organismo umano la salute delle cellule giovani o vecchie è legata al corretto funzionamento del ciclo cellulare. Tale sistema stabilisce quando è arrivato il momento della replicazione della cellula e il relativo DNA e, si interrompe, quando la cellula è giunta nella fase della senescenza. Una studio condotto all'IFOM, Istituto di Oncologia Molecolare di Milano ha svelato che esistono regioni del genoma più indifese, i telomeri, dove i danni al dna sono irreparabili.
Tale studio è stato pubblicato sull'autorevole rivista Nature Cell Biology.
Per capire maggiormente perché è così importante questa scoperta abbiamo al telefono Fabrizio d'Adda di Fagagna ricercatore all'IFOM che ha guidato lo studio.

Enrico Damiano: Buongiorno dott. Fagagna,

Fabrizio d'Adda di Fagagna: Buongiorno a lei,

E.D: Salve, le volevo porre alcune domande in merito a questo studio.

1) Il patrimonio genetico è continuamente sotto attacco e viene continuamente riparato ma in maniera diversa a seconda delle zone interessate. Può spiegarci come l'invecchiamento cellulare è stato messo in correlazione con i telomeri e come funziona il sistema d'allarme non appena l'integrità dei telomeri risulta compromessa?

F.F: Certamente, volentieri. Dovete innanzitutto sapere come lei ha giustamente introdotto che il DNA è costantemente danneggiato perché vive in un ambiente cellulare estremamente pericoloso dove ci sono molte specie chimiche reattive che siano i radicali liberi per esempio e in aggiunta viene costantemente stressato anche molto semplicemente meccanicamente, viene tirato, girato, piegato in seguito alla normale funzione del DNA che è quella di essere trascritto per esprimere la sua funzione di codificare per delle proteine che generano enzimi per far funzionare la cellula perciò costantemente il DNA è “sotto attacco” occasionalmente viene danneggiato e questa è una cosa abbastanza fisiologica per la cellula, la cellula sa come rispondere a questi eventi; quello che succede è che immediatamente nel momento in cui il DNA viene riconosciuto come danneggiato la cellula smette immediatamente di proliferare e cerca di riparare. Perché smette di proliferare?
Perché è un po' come cercare di cambiare una ruota in una macchina in autostrada, naturalmente tu vuoi prima fermarti, accostarti e una volta che sei fermo cambi la ruota bucata, perciò la cellula smette immediatamente di proliferare e cerca una volta arrestata di riparare il DNA e ci riesce nel 99% dei casi e questo è il cosiddetto campo dello studio e del riparo del DNA che ha coinvolto molti scienziati in tutto il mondo per molti anni.

L'originalità della nostra scoperta è aver individuato delle regioni che se danneggiate non vengono riparate; cosa succede? succede che quando queste regioni vengono danneggiate la cellula si ferma, cerca di riparare, non riesce a riparare e perciò non riesce a rimettersi in moto, non riesce a ripartire e questo causa un arresto protratto, perenne molto probabilmente, della proliferazione cellulare, cioè le cellule non riescono più a riprodursi, sono in qualche maniera invecchiate precocemente. Noi abbiamo scoperto che queste regioni che una volta danneggiate non possono essere riparate sono i telomeri, sono le punte dei cromosomi che avevamo noi e altri già in passato caratterizzato per la loro capacità di controllare l'invecchiamento fisiologico cellulare; perciò abbiamo ribadito con un nuovo meccanismo più accurato che i telomeri sono delle regioni fondamentali all'interno del genoma nel controllare “la giovinezza” o la “vecchiaia” delle cellule.

E.D: 2) La senescenza cellulare è legata al cancro, su cosa si sta concentrando l'attenzione per contrastare la proliferazione abnorme delle cellule? Se c'è praticamente uno studio in particolare che si sta conducendo o ancora siamo agli inizi.

F.F. No, Chiaramente, io lavoro in un istituto di oncologia molecolare perciò il nostro scopo è di fare della ricerca di base ma che abbia un utilizzo nel contrastare l'insorgenza dei tumori o nel controllarne la proliferazione. Innanzitutto un passo indietro nella senescenza cellulare, questo invecchiamento precoce delle cellule è un meccanismo ottimo per prevenire l'insorgenza dei tumori perché chiaramente una cellula che ha un DNA danneggiato che non riesce a riparare, che non riesce a proliferare è chiaramente una cellula che non potrà mai fare un tumore perché è una cellula che non prolifererà mai perciò noi adesso stiamo estendendo le nostre osservazioni a cellule in cui l'attivazione degli oncogeni (l'oncogene è uno degli elementi principali dell'insorgenza tumorale) possa avere un impatto sul danneggiamento dei telomeri e abbiamo visto in effetti che l'attivazione dell'oncogene può danneggiare i telomeri. Stiamo vedendo che anche in questo caso il telomero è irreparabile e perciò adesso stiamo estendendo le nostre osservazioni nel contesto tumorale per capire come mai alcuni tumori riescono a sorpassare questo blocco, uscire da questo blocco e continuare a proliferare.

3) Nel programma di ricerca “Telomeri e senescenza” all'IFOM da lei istituito e di cui è l'attuale direttore quant'è importante la collaborazione internazionale e quali sono gli istituti di ricerca eventualmente coinvolti?

F.F: Chiaramente oggigiorno per fare una ricerca scientifica di ottimo livello non sempre si hanno in casa tutte le expertises, tutte le capacità scientifiche e tecnologiche soprattutto per condurre tutti gli esperimenti nella maniera migliore perciò spesso una volta individuato un campo di interesse e una volta individuato un potenziale meccanismo molecolare su cui si voglia investigare spesso lo si approccia con diversi mezzi tecnologici o diversi approcci concettuali, intellettuali; perciò nella fattispecie noi per esempio abbiamo studiato come le cellule umane riparano o non riparano il DNA danneggiato specificamente i telomeri, volevamo estendere questo approccio ad altri tipi cellulari come le cellule del lievito in cui è ben caratterizzato un sistema di induzione del danno per esempio il telomero e nel lievito si può tagliare con estrema precisione quanto la capacità, quanto una cellula sappia riparare un DNA danneggiato ai telomeri, fuori dei telomeri e per questo in questo caso abbiamo stabilito la collaborazione, in questo caso non siamo andati tanto lontani ma con l'università di Milano Bicocca per fare questi esperimenti sul lievito che hanno dato dei risultati assolutamente chiari e invece per alcuni altri esperimenti in vivo abbiamo contattato dei nostri collaboratori negli Stati Uniti, nel New Jersey che hanno validato i nostri risultati in vivo in altri tessuti.

E.D: 4) La quarta domanda è relativa un po' allo scenario che si potrebbe disegnare da qui agli anni a venire perché sappiamo che la ricerca scientifica ha bisogno di tempi lunghi soprattutto quando è ricerca di base. Quali sono le prospettive a medio e lungo termine del filone di ricerca aperto o se c'è ne sono degli altri che magari si stanno aprendo.

F.F: La senescenza cellulare ha avuto una storia particolare perché è stata scoperta negli anni '60, è stata all'inizio percepita da molti scienziati come una curiosità e non un'osservazione di grande valenza fisiologica nello studio delle patologie umane, solo recentemente è diventato chiaro come la senescenza sia una meccanismo come spiegavo prima capace di reprimere la proliferazione tumorale questo da un lato e, dall'altro lato, di causare l'invecchiamento cellulare, perciò causare l'invecchiamento dell'organismo. La storia della senescenza è un qualcosa di estremamente studiato, estremamente interessante, estremamente sotto, la lente di ingrandimento di molti laboratori e diciamo che i due grandi temi su cui i ricercatori si stanno focalizzando sono essenzialmente due: la capacità delle cellule senescenti di non proliferare più e perciò di controllare la proliferazione tumorale e d'altro canto la capacità di queste cellule di causare l'invecchiamento cellulare e perciò l'invecchiamento dell'intero organismo.
Faccio un esempio, recentemente è stato pubblicato su Nature da un gruppo americano che la selettiva uccisione di tutte le cellule senescenti in un topolino ne allungava non la vita ma la capacità di vivere lo stesso numero di anni ma senza le patologie normalmente associate all'invecchiamento, perciò questo suggeriva che in effetti accumulare cellule senescenti durante l'invecchiamento anche se in un topo di laboratorio era un qualcosa che aveva un impatto negativo sulla capacità dell'animale di vivere una vita “sana” e priva delle normali patologie associate all'invecchiamento perciò questo da l'idea appunto come lo studio della senescenza cellulare possa darci una chiave potenzialmente anche d'intervento sulle condizioni associate all'invecchiamento.

E.D: Perfetto, quindi a livello di ricerca farmaceutica non ci sono ancora delle...

F.F. Dal punto di vista dello sfruttamento “commerciale” in termini di una drug che possa essere comprata domani in farmacia no, non ci sono ancora. Quello che però sta diventando sempre più chiaro è che stanno emergendo assolutamente dei meccanismi molecolari associati, causali nell'insorgenza della senescenza cellulare, chiaramente la loro individuazione o la loro precisa caratterizzazione è assolutamente il passo necessario precedente alla generazione poi di eventuali inibitori o comunque sostanze chimiche che possano intervenire su questi meccanismi.

E.D. Dott. Fagagna a nome di Le Scienze Web News la ringrazio per il tempo che ci ha dedicato e le auguro buon lavoro.

F.F: Ringrazio voi per l'interesse

E.D. Per Le Scienze Web News Enrico Damiano

Download intervista [circa 30Mb, MP3]:

intervista_fabrizio_dadda_fagagna.mp3

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