Dalla chimica supramolecolare un nuovo procedimento per la monometilazione delle ammine primarie

[03/04/2009]
L’aggiunta di agenti molecolari, frutto della chimica supramolecolare, in una miscela di reazione contenente ammine primarie consente il sequestro selettivo di queste molecole, proteggendole dalla polialchilazione e favorendone la N-monometilazione.
È quanto emerge dal lavoro di Enrico Dalcanale e di Roger Yebeutchou, ricercatori della Unità di Ricerca INSTM di Parma, pubblicato a febbraio su Journal of the American Chemistry Society e ripreso recentemente nelle Editors' Choice di Science (www.sciencemag.org/content/vol323/issue5917/twil.dtl#323/5917/984c).

Le ammine N-monometilate sono una importante classe di composti organici presenti in una vasta gamma di composti biologicamente attivi, ampiamente utilizzati come intermedi per la preparazione di prodotti farmaceutici e coloranti.
I metodi tradizionali per la N-metilazione diretta di ammine primarie sono però ancora problematici, nonostante l'uso di catalizzatori e agenti metilanti convenzionali e non convenzionali.
“Il nuovo procedimento per la N-monometilazione di ammine primarie messo a punto nell’UdR di Parma – dice Dalcanale – offre interessanti alternative agli attuali metodi di sintesi, che sono caratterizzati da condizioni di reazione critiche, rese povere e bassa selettività”.

Qual è la novità?

L’idea è stata quella di usare un recettore molecolare per proteggere il prodotto intermedio di una reazione da ulteriori reazioni indesiderate. “Questi recettori – spiega il ricercatore – sono cavitandi tetrafosfonati (Tiiii) e rappresentano vere e proprie “trappole molecolari” che sequestrano in modo specifico le ammine secondarie monometilate, evitando loro una ulteriore interazione con l’agente metilante. Il prodotto monometilato è quindi l’unico composto ottenuto, con rese vicine al 100% e si elimina così la necessità di processi di purificazione noiosi per recuperarne la forma pura. Il cavitando Tiiii può poi essere riutilizzato senza perdita di attività apprezzabile”.

Come funziona il cavitando?

I cavitandi tetrafosfonati hanno una elevatissima affinità per i sali di N-metilalchilammonio, con cui formano complessi con stechiometria 1:1.
“Attraverso spettroscopia NMR – dice Dalcanale – abbiamo dimostrato la formazione esclusiva e la stabilità superiore del complesso Tiiii/N-metilalchilammonio nel mezzo di reazione”. Questa particolare affinità è dovuta a una combinazione sinergica di tre modalità di interazione: un legame multiplo ione-dipolo tra i gruppi P=O sulla superficie interna del cavitando e la carica positiva degli ioni di metilammonio, i ponti idrogeno direzionali tra due gruppi P=O adiacenti e, infine, le interazioni CH₃-π tra il gruppo metilico acido e il cavità π-basica.

Il passo successivo

“Il nostro prossimo obiettivo – conclude il ricercatore – è riuscire a innestare su una superficie o a includere in una matrice sol-gel il cavitando Tiiii: in questo modo si riuscirebbe a semplificare ulteriormente la procedura”.

BIBLIOGRAFIA

R. M. Yebeutchou and E. Dalcanale, Highly selective monomethylation of primary amines through host-guest product sequestration, J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 2452–2453
Web: www.sciencemag.org/content/vol323/issue5917/twil.dtl#323/5917/984c