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[10/12/2009] La scoperta, pubblicata su “The American Journal of Human Genetics”, apre importanti prospettive per la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base di altre e più diffuse condizioni patologiche, come la Neutropenia. Volpi L*, Roversi G*, Colombo EA, Leijsten N, Concolino D, Calabria A, Mencarelli MA, Fimiani M, Macciardi F, Pfundt R, Schoenmakers EFPM and Larizza L Targeted next-generation sequencing appoints C16orf57 as Clericuzio type Poikiloderma with Neutropenia gene. AJHG - The American Journal of Human Genetics. Advanced online publication on 10 December 2009 www.cell.com/AJHG/ Uno studio condotto alle Dott.sse Ludovica Volpi e Gaia Roversi e coordinata dalla Prof.ssa Lidia Larizza dell’Università di Milano in collaborazione con il Nijmegen Medical Center in Olanda, ha permesso l’identificazione di un nuovo gene, il C16orf57, la cui mutazione è all’origine della Sindrome “Poichiloderma con Neutropenia”. Benchè questa malattia genetica sia molto rara, la scoperta, pubblicata sulla prestigiosa rivista “American Journal of Human Genetics”, apre la via allo studio del ruolo di questo gene in malattie molto più diffuse, come la comune Neutropenia, ossia la carenza di neutrofili, i globuli bianchi attivi nel combattere le infezioni, e alla possibile evoluzione di questo difetto in forme neoplastiche. Definito fino ad ora in banca dati come “gene ipotetico”, con funzione e ruolo ignoti - un gene dunque “insospettabile”, che qualsiasi strategia tradizionale avrebbe trascurato - il C16orf57 ha potuto essere identificato come gene-malattia solo attraverso l’utilizzo di un mix delle più recenti tecnologie di analisi di sequenziamento genomico e bioinformatica, che in questo caso hanno felicemente supportato le competenze di genetica clinica e molecolare. Lo studio ha tratto origine da un ampio albero genealogico del Sud Italia con elevato grado di consanguineità in cui tre fratelli dell’ultima generazione presentavano un quadro clinico associabile alla Sindrome “Poichiloderma con Neutropenia”. Le stigmate di questa rara sindrome genetica autosomico recessiva – nella quale cioè è necessario che siano lesionate le due copie del gene implicato, materna e paterna - sono il rash cutaneo nel primo anno di vita e la neutropenia persistente non-ciclica. L’analisi “genome-wide” ad alta risoluzione, quindi un vero lavoro di “setacciamento” di tutto il DNA dei 18 membri viventi della famiglia, e la successiva elaborazione bioinformatica dei dati hanno permesso di individuare le regioni genomiche identiche nei tre ragazzi affetti, trasmesse dal trisavolo, portatore sano del gene implicato nella sindrome. Tra queste, quella con più alta probabilità di essere la “candidata” a contenere il gene alterato che si stava cercando è stata isolata dal genoma totale dei pazienti mediante la tecnica di “capture” e sottoposta a sequenziamento di nuova generazione, una tecnica che permette di decifrarne il codice genetico confrontandolo con le sequenze di individui normali contenute nei database. L’elevata dimensione e densità genica (oltre 80 geni) della regione bersaglio ha immediatamente segnalato che l’utilizzo delle tecniche tradizionali per l’identificazione del gene responsabile non avrebbe avuto alcuna speranza di successo. Dalle analisi svolte è emerso che nel DNA dei pazienti affetti da Poichiloderma con Neutropenia della famiglia in studio vi è una mutazione identica su entrambe le copie, materna e paterna, del gene C16orf57, trasmessa ai genitori della fratria affetta dallo stesso antenato comune. Due diverse mutazioni che cadono all’interno di C16orf57 sono state individuate anche in un altro paziente non relato alla famiglia ma con la stessa presentazione clinica e questa osservazione ha permesso di convalidare il ruolo del gene nella sindrome. Vista l’elevata espressione di questo gene in cellule della linea mieloide, che dunque risente particolarmente della sua lesione, sarà possibile grazie a questo studio ora appurarne il contributo alla più comune patologia “neutropenia”, nelle sue diverse forme acquisita e congenita, e alla possibile evoluzione di questo difetto in forme neoplastiche, in particolare nella leucemia mieloide. Alla ricerca ha contribuito in maniera rilevante la Dott. Elisa Adele Colombo, specializzanda di Genetica Medica dell’Università di Milano. Lo studio è stato reso possibile grazie al supporto della Fondazione Nando Peretti e dell’Associazione Italiana Ricerca sul Cancro.

Contatti:

Università degli Studi di Milano Prof. Lidia Larizza Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria Tel. 02-50323206 Dott. Ludovica Volpi Dipartimento di Biologia e Genetica per le Scienze Mediche Tel 02-50315849 Ufficio Stampa Dott. Anna Cavagna Dott. Glenda Mereghetti Tel.: 02 50312983 – 02 50312025 E-mail: ufficiostampa [AT] unimi.it Ufficio Stampa Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Milano Dott. Simona Centanni E-mail: presidenzamedicina.ufficiostampa [AT] unimi.it Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro AIRC Ufficio Stampa Dott. Elisa Mosconi Dott. Donatella Tarantini Tel 027797248/214 E-mail: elisa.mosconi [AT] airc.it, donatella.tarantini [AT] airc.it