Effetti collaterali nei farmaci e ricerca: l'esempio del Vioxx (Merck)


    Ogni farmaco è caratterizzato da effetti benefici ai quali si contrappongono effetti collaterali che, purtroppo, sono inevitabili. La ricerca si muove anche in questa direzione, cercando, senza precludere l'attività farmacologia, di ridurre gli aspetti negativi che l'assunzione di un farmaco comporta all'organismo.

    Il blocco delVioxx

    Un esempio interessante ed importante in questo senso riguarda un fatto recente: il 29 settembre 2004, Merck annunciò il blocco del trial clinico del farmaco Vioxx (rofecoxib), un antinfiammatorio non steroideo COX-2 selettivo.

    [inline: 1=Immagine - 1 - Molecola del Vioxx (refecoxib)]
    Immagine - 1 - Molecola del Vioxx (refecoxib)

    Un annuncio di questo tipo crea sempre una grande risonanza, spesso negativa, da parte dei media e dell'opinione pubblica, basta guardare l'andamento delle quotazioni del titolo Merck il giorno dopo l'annuncio: crollo del 25%!

    La notizia è stata data in seguito a risultati negativi conseguiti durante uno studio della durata di tre anni. Circa un mese dopo, anche Pfizerha aperto un'indagine su due principi attivi di farmaci COX-2 inibitori: Bextra (valdecoxib) e Celebrex (celecoxib).

    [inline: 2=Immagine - 2 - A sinistra, molecola del Celebrex (celecoxib). A destra, molecola del Bextra (valdecoxib)]
    Immagine - 2 - A sinistra, molecola del Celebrex (celecoxib). A destra, molecola del Bextra (valdecoxib).

    Sia per il Vioxx sia per Bextra, approvati rispettivamente dalla FDA (Food and Drug Administration) nel 1999 e nel 2001, gli effetti negativi sono stati evidenziati da un incremento di disturbi cardiovascolari.

    Le molecole del Vioxx, Bextra, Celebrex

    Vioxx, Bextra e Celebrex sono molecole che appartengono alla stessa classe di farmaci e questo fatto ha spinto a chiedersi se gli inibitori COX-2 possano portare altri effetti (negativi) in pazienti con patologie cardiovascolari.

    Sia Merck sia Pfizer, come tutte le industrie farmaceutiche, prendono con molta attenzione i risultati di questi trials clinici, sia per ovvie ragioni economiche (costi di ricerca, sintesi, marketing, ecc), sia per risolvere i problemi sia ogni farmaco possiede (effetti negativi, controindicazioni).

    Durante studi successivi, è stato scoperto che l'ossidazione al derivato anidride maleico del Vioxx può procurare effetti tossici a lungo termine in chi assume questo farmaco.

    Studi effettuati presso l'Università di Harvard da Leleti Rajender Reddy ed E. J. Corey, hanno permesso di chiarire in quale modo sia possibile la formazione di quest'intermedio tossico.

    L'ossidazione del Vioxx

    Il Vioxx essendo una base debole quando perde un protone diventa una specie più reattiva che, in presenza di ossigeno si ossida portando alla formazione di -idrossibutenolide e di un derivato di anidride maleica che non è mai stato riportato come un metabolita del Vioxx.

    [inline: 3=Immagine - 3 - Meccanismo d'ossidazione del Vioxx.In rosso è evidenziato il gruppo anidride maleica]
    Immagine - 3 - Meccanismo d'ossidazione del Vioxx.In rosso è evidenziato il gruppo anidride maleica.

    L'effetto tossico di questo sottoprodotto è dovuto al fatto che in vivo è abbastanza stabile da reagire col tempo con substrati biochimici e tessuti vari portando a bassi livelli di tossicità cronica.

    Dalle prime impressioni, sembra che altri farmaci del tipo COX-2 inibitori, non permettano la formazione del sottoprodotto maleico, rendendo quest'effetto tossico più evidenziato nel Vioxx.

    Conclusioni

    In conclusione, è da sottolineare che sebbene notizie del genere comportino un certo allarmismo, è rassicurante considerare che esiste un complesso e articolato sistema di trials clinici e controlli eseguiti come da procedura.

    È da ricordare, inoltre, che situazioni del genere sono cruciali per qualsiasi azienda farmaceutica che vuole immettere un nuovo prodotto sul mercato. Infatti, anche se una molecola può presentare una struttura chimica che giustifica un certo comportamento farmacologico, non è sempre associato un effetto tossico (di qualsiasi genere) tollerato dall'organismo.

    Il paradosso: l'utilità dell'effetto tossico di un farmaco

    L'effetto tossico di un farmaco è una caratteristica, paradossalmente, utile perché combatte la patologia.

    Parallelamente, questo effetto deve essere di minor impatto possibile per essere tollerabile dall'organismo.

    Sitografia

    Food and Drug Administration,
    www.fda.gov;

    Merck, www.merck.com;

    Pfizer www.pfizer.com;

    Harvard University www.harvard.edu

    Bibliografia

    Tetrahedron Lett., Dec. 25, 2004, Facile air oxidation of the conjugate base of rofecoxib (VioxxTM), a possible contributor to chronic human toxicity http://dx.doi.org

    C&EN, Vol. 83, N.2, 2005

    C&EN, Vol. 82, N.43, 2004;

    C&EN, Vol. 82, N.40, 2004.



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