Il Premio Nobel per la Chimica 2003


    Come ogni anno, sono stati resi noti i nomi dei vincitori dei Premi Nobel.

    Per la chimica, l’ambito riconoscimento è stato assegnato a due scienziati, Peter Agre e Roderick MacKinnon, per il loro contribuito allo studio del funzionamento dei canali ionici delle cellule.

    Il loro lavoro, svolto nell’arco degli scorsi anni, riguarda complesse macchine molecolari proteiche come canali, valvole e pori presenti nelle membrane cellulari che funzionano come regolatrici di ioni (per il mantenimento della pressione osmotica interna) e/o altre molecole (come ad esempio, acqua) utili per la sopravvivenza ed il funzionamento della cellula stessa.

    Nel 1990 Peter Agre scoprì il primo canale molecolare per lo scambio d’acqua. Il controllo per lo scambio di ioni e/o molecole attraverso queste strutture, è regolato da segnali chimici che mettono in comunicazione varie cellule.

    I segnali inviati risultano essere ioni o piccole molecole che aprono una serie di reazioni chimiche a cascata all’interno della cellula che porta alla manifestazione di un effetto anche macroscopico come la tensione di un muscolo o reazioni biochimiche o metaboliche nel nostro corpo o nel cervello.

    Fu nel 1998 che Roderick MacKinnon che per primo riuscì con successo a mostrare a livello atomico un canale ionico, chiamato KcsA, dal batterio Streptomyces lividans, aprendo, insieme alla scoperta di Agre, una nuova branca della ricerca biochimica. Le conseguenze in campo medico di queste scoperte sono evidenti.

    Infatti, grazie alla comprensione di come sono regolate queste porte cellulari, molte patologie possono essere attribuite come una conseguenza di un cattivo funzionamento di questi canali ed ha portato alla possibilità di sviluppare nuovi e più efficaci farmaci.

    [inline: 1=Immagine - 1 - La membrana cellulare è costituita da numerose fenditure]
    Immagine - 1 - La membrana cellulare è costituita da numerose fenditure. Molte di queste sono specifiche per uno ione o molecola.

    Già nei primi anni ’50, fu reso noto come i pori presenti sulla membrana cellulare possono trasportare selettivamente l’acqua. I successivi decenni di studi hanno portato a comprendere la presenza di filtri molecolari che assicurano questa selettività.

    Nel 1992 si riuscì ad identificare l’aspetto di queste macchine molecolari e la loro struttura proteica e nel 2000, insieme con altri gruppi di ricerca, Agre riportò la prima immagine ad alta risoluzione di una struttura tridimensionale di un poro selettivo per l’acqua (acquasporina).

    Il meccanismo di funzionamento non si basa unicamente sulla forma e le dimensioni di molecole o ioni. Infatti, il gradiente di concentrazione di protoni (H+ o H3O+) tra l’interno e l’esterno della membrana cellulare è essenziale per il sistema di stoccaggio e produzione d’energia per la cellula (respirazione ossidativa).

    Le molecole di H2O strisciano via attraverso il canale orientandosi nel campo elettrico locale formato dai residui ionici proteici della parete interna. I protoni sono bloccati per repulsione elettrostatica.

    [inline: 2=Immagine - 2 - Il passaggio di H2O attraverso l’acquasporina AQP1] Immagine - 2 - Il passaggio di H2O attraverso l’acquasporina AQP1.

    Le acquasporine rappresentano un’estesa famiglia di proteine ritrovate in batteri, piante ed animali. Il tedesco Wilhelm Ostwald (Premio Nobel per la Chimica nel 1909) propose, nel 1890, che i segnali elettrici misurati nel tessuto vivente derivassero al trasporto di ioni attraverso le membrane cellulari.

    Questa teoria venne sempre più accettata e riconosciuta grazie anche agli studi da parte di Alan Hodgkin e Andrew Huxley, anch’essi riconosciuti con il Premio Nobel in Medicina nel 1963, per lo studio e l’individuazione del trasporto di ioni, principalmente sodio e potassio (Na+, K+) attraverso le membrane delle cellule nervose come responsabile del segnale tra le cellule nervose stesse.

    Si dovette aspettare gli anni ’70 per incominciare a comprendere che i canali ionici sono provvisti di "filtri ionici" che permettono il passaggio, ad esempio, del potassio e non del sodio.

    L’immagine di MacKinnon mostrò il sistema di filtro selettivo per sodio e potassio (Immagini 3 e 4).

    [inline: 3=Immagine - 3 - Il canale ionico permette il passaggio solo dello ione potassio]
    Immagine - 3 - Il canale ionico permette il passaggio solo dello ione potassio. Gli atomi d’ossigeno sono responsabili della funzione di filtro del canale stesso.

    Gli ioni nell’ambiente intra – ed extracellulare sono legati (coordinate) a molecole d’acqua. Il raggio ionico dello ione K+ è in misura tale da permettere agli atomi d’ossigeno del filtro (cavità) di coordinare perfettamente il potassio, trascinandolo all’interno del canale.

    In tal modo la combinazione d’attrazione ionica e d’esatta dimensione della cavità, permette al potassio di scivolare attraverso il canale per mezzo di quest’interazione ione–filtro. Il Na+, invece, essendo di dimensioni inferiori, non si adatta alla cavità del filtro e rimane, quindi, legato alle molecole d’acqua che rimangono escluse dal canale.

    [inline: 4=Immagine - 4 - Lo ione Na+, con raggio ionico più piccolo dello ione K+, non può attraversare il canale perché non coordina perfettamente con gli atomi d’ossigeno del filtro]
    Immagine - 4 - Lo ione Na+, con raggio ionico più piccolo dello ione K+, non può attraversare il canale perché non coordina perfettamente con gli atomi d’ossigeno del filtro.

    La cella deve, inoltre, essere in grado di controllare l’apertura e la chiusura dei canali ionici. Questa capacità di controllo, è stata dimostrata da MacKinnon che ha mostrato che ciò è permesso da un’uscita alla base del canale che apre e chiude un sensore molecolare.

    Differenti sensori sono attivati da diversi specifici segnali, incremento della concentrazione di calcio (Ca2+), variazioni del voltaggio elettrico di membrana o legame di una molecola "segnale".

    La complessa e fondamentale funzione di canali e pori, porta chiaramente a comprendere che una qualsiasi anomalia di funzionamento può portare a notevoli effetti e gravi malattie. Tutto ciò ha portato l’industria farmaceutica a focalizzare su queste strutture l’obiettivo dei nuovi e più efficaci farmaci.

    Bibliografia

    "Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein", Preston, G.M., Carroll, T.P., Guggino, W.B., and Agre, P. (1992), Science 256, 385-387;

    "The structure of the potassium channel: Molecular basis of K+ conduction and selectivity", D.A. Doyle, J. Morais Cabral, R.A. Pfuetzner, A. Quo, J.M. Gulbis, S.L. Cohen, B.T. Chait and R. MacKinnon, Science 280 (1998) 69-77;

    "Energetic optimization of ion conduction rate by the K+ selectivity filter", J.H. Morais-Cabral, Y. Zhou and R. MacKinnon, Nature 414 (2001) 37-47.

    "Crystal structure and mechanism of a calcium-gated potassium channel", Jiang, Y., Lee, A., Chen, J., Cadene, M., Chait, B.T., and MacKinnon, R. (2002), Nature 417, 515-522;

    "Aquaporin Water Channels: Molecular Mechanisms for Human Diseases", P. Agre and D. Kozono, FEBS Letters, papers in press, October 2003;

    "Aquaporin Water Channels: Atomic structure and molecular dynamics meet clinical medicine", D. Kozono, M. Yasui, L.S. King and P. Agre, The Journal of Clinical Investigation 109 (2002) 1395-1399;

    "Potassium Channels", R. MacKinnon FEBS Letters, papers in press, October 2003;

    "Identification, purification and partila characterization of a novel Mr28000 integral membrane protein from erythocytes and renal tubules", Denker, Smith, Kuhajda, Agre, Journal of Biological Chemistry, 263, 15634-15642, (1988).

    Sitografia

    Fondazione Nobel www.nobel.se

    Roderick MacKinnon - Structure and Mechanism of Ion Channels - HHMI - Howard Hughes Medical Institute www.hhmi.org/research/investigators/mackinnon.html

    Appearance of Water Channels in Xenopus Oocytes Expressing Red Cell CHIP28 Protein - Science AAAS www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/256/5055/385



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