Svelata la struttura segreta dell'enzima che produce la dopamina nel cervello


    La dopamina e la serotonina giocano un ruolo fondamentale nel nostro cervello poiché sono coinvolte nel controllo del comportamento, della cognizione, del movimento volontario, e sono legate alla nostra capacità di sentirci soddisfatti e appagati in seguito a stimoli fisiologici quali, ad esempio: il sesso, il buon cibo, ma anche l'ascolto della musica.

    Autori: Francesca Cutruzzolá, Giorgio Giardina

    Nel cervello umano, la sintesi di questi neurotrasmettitori chiave, dipende da una proteina detta DOPA decarbossilasi (DDC). Per funzionare correttamente questo enzima deve legare un co-enzima, derivato della vitamina B6, il piridossale-5’-fosfato (PLP).

    Non è sorprendente dunque che la DDC sia molto studiata poiché sue disfunzioni sono all’origine di importanti disturbi e gravissime malattie neurodegenerative quali, ad esempio, il Morbo di Parkinson.

    Questa malattia, caratterizzata dalla progressiva perdita dei neuroni che sintetizzano la dopamina, non può essere trattata somministrando semplicemente dopamina tal quale, poiché quest’ultima non sarebbe in grado di raggiungere il cervello.

    Per ovviare a questo inconveniente la malattia viene oggi trattata dai neurologi somministrando ai pazienti il precursore della dopamina (detto L-DOPA) che, essendo in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, raggiunge il cervello dove viene “attivato”, cioè convertito in dopamina, proprio dall’enzima DDC.

    FIG.1Schema dopamina

    FIG.1 La parte superiore della figura mostra la Dopa Decarbossilasi nella forma aperta inattiva (senza il PLP legato) e nella forma chiusa attiva (con il PLP legato). Lo schema illustra anche il ruolo svolto dalle molecole L-DOPA e Carbidopa nella terapia anti-Parkinson.

    Esiste però un altro ostacolo da superare: l’enzima DDC non è presente solo nel cervello, ma anche nei tessuti periferici, come ad esempio nel fegato. Bisogna dunque somministrate insieme alla L-DOPA anche un inibitore della DDC (carbidopa), per evitare che l’enzima periferico converta tutta l’L-DOPA in dopamina prima di raggiungere il cervello.

    La gran parte degli effetti collaterali legati alla terapia sono infatti legati sia alla dopamina che viene prodotta a livello periferico, ma anche all’uso della carbidopa, che non inibisce solo la DDC ma anche altri importanti enzimi.

    La comprensione del meccanismo d’azione e della stabilità della DDC è pertanto di grandissimo interesse per la patologia molecolare del morbo di Parkinson, poiché potrebbe condurre i ricercatori a ipotizzare nuove strategie terapeutiche che puntino alla degradazione e non più all’inibizione dell’enzima periferico.

    Un’importante passo avanti in questa direzione è stato compiuto dai ricercatori del gruppo del Dipartimento di Scienze Biochimiche della Sapienza diretto dalla Prof.ssa Francesca Cutruzzolà, in collaborazione con l’Università di Verona.

    Lo studio pubblicato sull’autorevole rivista internazionale PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences USA), ha dimostrato che la DDC, in assenza del suo co-enzima PLP, assume una forma aperta assolutamente inattesa. “Di fronte alla struttura aperta della DDC siamo rimasti tutti senza parole”, spiega la Prof.ssa Cutruzzolà, “perché la DDC è un enzima dimerico che si sapeva avere una forma chiusa estremamente compatta e stabile, e nessuno avrebbe mai potuto immaginare che questo enzima, in assenza del suo cofattore, è invece in grado di aprirsi.

    Grazie all’utilizzo di tecnologie avanzate di Biochimica molecolare e di cristallografia a raggi X”, continua la Professoressa, “siamo stati in grado di ottenere diverse strutture dell’enzima nelle diverse fasi della reazione in cui viene legato il coenzima. È come se avessimo ottenuto delle fotografie dei dettagli molecolari della reazione che porta al legame del PLP e alla conseguente chiusura dell’enzima, che assume così la sua forma cataliticamente attiva”.

    Lo studio ha dunque svelato che i dettagli molecolari dell’interazione tra la DDC e il suo coenzima, il PLP appunto, sono molto più complessi di quanto ipotizzato in precedenza; queste informazioni sono state ottenute grazie alla disponibilità presso la Sapienza di Roma di un centro di biocristallografia, inserito in una infrastruttura europea dedicata alla Biologia Strutturale. È stato dimostrato che in assenza di PLP l’enzima non è attivo in quanto la sua struttura è aperta, mentre in presenza di PLP si chiude come un ostrica sulla sua perla, assumendo la sua forma attiva, che è molto più compatta e stabile.

    “Anche se è ancora presto per pensare a nuove strategie terapeutiche”, chiariscono i ricercatori della Sapienza, “aver osservato per la prima volta che l’enzima può aprirsi non solo pone nuove basi per la comprensione della regolazione della sintesi e della degradazione di questo enzima strategico, ma potrebbe portare all’individuazione di nuovi strategie molecolari per bersagliare solo la DDC periferica lasciando al contrario funzionale e attiva quella del cervello”.

    La ricerca, dal titolo “Open conformation of human DOPA decarboxylase reveals the mechanism of PLP addition to Group II decarboxylases”, è firmata da Giorgio Giardina, Riccardo Montioli, Stefano Gianni, Barbara Cellini, Alessandro Paiardini, Carla Borri Voltattorni e Francesca Cutruzzolà.

    Sitografia:

    PNAS http://www.pnas.org/content/108/51/20514.long

    Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3RBF

    SAPIENZA UNIVERSITA' DI ROMA http://www.uniroma1.it/

    UNIVERSITA' DI VERONA http://www.univr.it/jsp/default.jsp

    IBPM-CNR http://www.ibpm.cnr.it/istituto.html

    Fondazione CENCI-BOLOGNETTI http://www.istitutopasteur.it/



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