Le basi epigenetiche della Malattia di Alzheimer - Introduzione - page 1


    Studio del meccanismo molecolare e di un possibile intervento terapeutico in un modello murino. Autore: Andrea Fuso Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" e dipartimento di Psicologia; Sapienza Università di Roma.

    Abstract

    La forma sporadica (non familiare) della Malattia di Alzheimer insorge generalmente dopo i 65 anni ed è quella prevalente dal punto di vista epidemiologico in quanto responsabile del 90-95% dei casi. La patologia è caratterizzata, dal punto di vista anatomo-patologico, dalla presenza di depositi cerebrali di proteina amiloide e di proteina tau, responsabili della morte neuronale. Oggi si è accertato che la malattia è altamente multifattoriale, il che rende difficile l’individuazione delle cause e quindi anche di una terapia efficace. La scoperta che alcuni meccanismi epigenetici potrebbero essere coinvolti nell’insorgenza dell’Alzheimer, apre nuove strade alla comprensione delle cause e all’identificazione di un possibile trattamento.

    Introduzione

    La malattia di Alzheimer (AD: Alzheimer’s Disease)

    La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa associata alla perdita di neuroni che risiedono principalmente nelle aree cerebrali coinvolte nella memoria, nell’apprendimento e in altre vitali funzioni mentali.

    Rappresenta tra il 50% e il 70% dei casi di demenza accertati post mortem (Ferri et al., 2005). La sua prevalenza ed incidenza aumentano con l’aumentare dell’età raggiungendo una crescita quasi esponenziale nella fascia di età compresa tra i 65 e gli 85 anni e recentemente si è scoperto che l’incidenza continua ad aumentare oltre gli 85 anni di età.

    Si stima che i soggetti affetti da Alzheimer in Italia siano oltre 500.000.
Benché esista una forma familiare molto aggressiva, con esordio precoce e sviluppo rapido, causata da mutazioni genetiche note, la forma prevalente è quella sporadica (LOAD: Late Onset Alzheimer’s Disease) caratterizzata da insorgenza e sviluppo molto variabili nel tempo e da eziologia multifattoriale (Iqbal & Grundke-Iqbal, 2008).

    Dal punto di vista anatomo-patologico l’Alzheimer è caratterizzato da depositi proteici all’interno del neurone (grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata) e depositi proteici all’esterno del neurone (“placche senili” di proteina amiloide, Aβ) Questi depositi sono responsabili della morte dei neuroni con conseguente deficit dei neurotrasmettitori (acetilcolina), atrofia cerebrale (ippocampo, amigdala, corteccia entorinale e parietale), dilatazione dei ventricoli cerebrali, atrofia. 


    Dal punto di vista clinico, la malattia inizia con una fase caratterizzata da deficit della memoria a breve termine, disorientamento nello spazio, cambiamenti di personalità e alterata capacità di giudizio. A questa segue una fase moderata con difficoltà nell’eseguire le normali attività quotidiane (alimentarsi, vestirsi, lavarsi), agitazione, disturbi del sonno, difficoltà nel riconoscere le persone.


    I disturbi peggiorano poi fino alla compromissione funzionale negli atti della vita quotidiana e sfociano nei disturbi di espressione e comprensione, inappetenza e dimagrimento, incontinenza e totale dipendenza dagli altri.


    Alzheimer e iperomocisteinemia

    Fra i molti fattori chiamati in causa nell’insorgenza della patologia, alla fine degli anni ’90 ha cominciato a farsi strada l’evidenza che la presenza di elevati livelli di omocisteina (HCY) nel sangue (iperomocisteinemia) potessero essere associati al LOAD (Diaz-Arrastia, 1998).

    Inoltre, alcuni studi evidenziavano anche l'associazione della malattia con bassi livelli di vitamine del gruppo B (Folato, B12 e B6), che sono responsabili dello smaltimento dell'omocisteina (Selhub et al., 2000).

    L’omocisteina è un aminoacido che l’organismo non utilizza per la sintesi di proteine, ma fa parte di un ciclo metabolico molto importante e complesso, schematizzato in fig. 1 (Chiang et al., 1996).

    Rappresentazione schematica del ciclo della SAM HCY

    Fig.1 Rappresentazione schematica del ciclo della SAM/HCY. Bassi livelli di folato, vitamina B12 e vitamina B6 portano all'accumulo di HCY e di SAH, con conseguente inibizione delle reazioni di metilazione. Abbreviazioni: Met, Metionina; SAM, S-adenosilmetionina; SAH, S-adenosilomocisteina; Ado, Adenosilomocisteina; HCY, Omocisteina; CYS, Cistationina; THF, Tetraidrofolato; MTHF, metiltetraidrofolato; B12, Vitamina B12; B6, Vitamina B6; 1 Metionina adenosiltransferasi (MAT); 2, Metiltransferasi; 3, SAH-idrolasi; 4, Cistationina -Beta-sintasi (CBS); 5, Metionina sintasi (MS); 6, Metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR).

    L’omocisteina viene trasformata attraverso due vie metaboliche grazie anche alla presenza delle vitamine B che agiscono come cofattori.

    Se non viene trasformata efficacemente, ad esempio per la carenza di questi cofattori, si può accumulare causando tossicità, come già precedentemente appurato nel caso delle malattie cardiovascolari.

    Nel caso dell’Alzheimer, però, non si manifestava questo tipo di tossicità.

    In realtà, mentre l’associazione tra LOAD e iperomocisteinemia era ben caratterizzata dal punto di vista clinico ed epidemiologico, molto poco lavoro era stato fatto per cercare un collegamento causale fra le alterazioni del metabolismo dell'omocisteina e l'insorgenza della patologia.

    Inoltre, nessuno aveva posto l'attenzione al fatto che l'aumento di omocisteina e la diminuzione di vitamine B potesse essere correlata all'alterazione delle reazioni di metilazione.

    La metilazione del DNA

    La metilazione del DNA è la principale modificazione epigenetica (Razin & Cedar, 1991).

    Si tratta, cioè, di una modificazione chimica della molecola di DNA che non ne altera però la sequenza nucleotidica. Nel caso della metilazione si tratta dell’aggiunta di un gruppo metilico (-CH3) su un residuo di citosina, una delle 4 basi azotate che formano la sequenza nucleotidica del DNA.

    La metilazione del DNA è normalmente associata al silenziamento genico: questo significa che se un gene ha la sua regione regolatrice (il promotore) metilata, il gene sarà poco espresso; viceversa, se il promotore è demetilato, il gene sarà più espresso, verrà sintetizzato più RNA messaggero e, conseguentemente, più proteina.

    Il DNA viene metilato a specifici enzimi (le DNA-metiltransferasi) che usano come substrato la S-adenosilmetionina (SAM), un intermedio del ciclo metabolico dell’omocisteina, che dona il suo gruppo metilico trasformandosi in S-adenosilomocisteina (SAH) e poi in omocisteina.

    Se l’omocisteina si accumula, si osserva un accumulo di SAH che è in grado di inibire le reazioni di metilazione SAM-dipendenti.

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    Sommario

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