NoGo-A e NgR1 regolano attività cellule staminali neurali e produz.nuovi neuroni


    La proteina NoGo-A e il suo recettore NgR1 regolano l’attività delle cellule staminali neurali e la produzione di nuovi neuroni nel sistema nervoso adulto.

    Autori: Chiara Rolando e Annalisa Buffo Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino, Italia.

    Abstract:

    La proteina NoGo-A, originariamente scoperta come semplice costituente della mielina, ha un ruolo fondamentale nel limitare la crescita di connessioni aberranti o non funzionali nel Sistema Nervoso Centrale adulto (SNC) e nel ridurre la capacità del cervello di riparare i circuiti interrotti dopo un danno (Schwab, 2010).

    Un nostro studio pubblicato sulla rivista The Journal of Neuroscience (Rolando e coll., 2012) rivela che NoGo-A limita anche la produzione di nuovi neuroni da parte delle cellule staminali neurali del cervello adulto, suggerendo per questa proteina e il suo recettore NgR1 il ruolo di regolatore-chiave della stabilità strutturale del sistema nervoso.

    Gli studi effettuati nel corso degli ultimi decenni hanno svelato che il SNC dei mammiferi, considerato per molto tempo un tessuto perenne non soggetto a rinnovamento, è in realtà in grado di generare nuovi neuroni e cellule gliali anche in età adulta. Mentre la gliogenesi è un fenomeno piuttosto diffuso nel SNC, la produzione di nuovi neuroni (neurogenesi) avviene solo in zone molto circoscritte del cervello. Uno di questi siti, detti neurogenici, è costituito dalla parete che circonda i ventricoli degli emisferi cerebrali ed è pertanto chiamato Zona Sottoventricolare.

    Qui risiede un particolare tipo cellulare che per molti aspetti è simile alle cellule gliali dette astrociti. A differenza dei comuni astrociti, però, queste cellule continuano a proliferare autorigenerandosi nella vita adulta e, attraverso progenitori intermedi, producono nuovi neuroni che poi migrano verso il territorio di destinazione (Figura 1A). Queste cellule neurogeniche sono cellule staminali neurali adulte (Alvarez-Buylla e Kriegstein, 2009).

    Il nostro lavoro dimostra che NoGo-A e il suo recettore NgR1 sono espressi nella nicchia neurogenica della Zona Sottoventricolare. La proteina NoGo-A si trova sui neuroni neogenerati, mentre il recettore NgR1 è presente sulle cellule neurali staminali. Manipolando l’interazione tra NoGo-A e NgR1 con approcci farmacologici in coltura e in vivo in modelli murini abbiamo identificato un nuovo e potente meccanismo di regolazione dell’attività delle cellule staminali neurali.

    In particolare, abbiamo dimostrato che attraverso il legame tra NoGo-A e NgR1 l’interazione tra giovani neuroni e cellule staminali attiva una cascata di segnali intracellulari in grado di inibire la proliferazione della cellula staminale e, come conseguenza, la stessa produzione di nuovi neuroni (Figura 1B). Questo sistema di regolazione funziona secondo un classico meccanismo a retroazione negativa.

    Allo stesso tempo, la molecola NoGo-A attraverso un recettore distinto da NgR1, ancora sconosciuto e presente esclusivamente sui giovani neuroni, attiva la chinasi associata a Rho, stimolando i neuroni a lasciare la nicchia neurogenica e a raggiungere la destinazione finale (Figura 1B). Questo secondo meccanismo d’azione di NoGo-A permette l’interruzione della retroazione negativa che esso stesso ha evocato nelle cellule staminali, con il conseguente avvio di un nuovo ciclo neurogenico.

    Il nostro studio rivela una nuova e insospettata funzione per NoGo-A e il suo recettore, e mostra come queste due molecole costituiscano un meccanismo specifico utilizzato dal SNC per limitare in maniera regolata tutte le forme di plasticità neurale, inclusa la neurogenesi. Questi dati, inoltre, possono avere importanti implicazioni anche per quelle patologie del SNC in cui la stimolazione dell’attività delle cellule staminali potrebbe favorire la sostituzione di popolazioni locale perdute o nei tumori cerebrali col fine di ridurre la proliferazione e l’espansione delle cellule cancerose.

     

    Disegno schematico in sezione coronale della composizione cellulare della nicchia neurogenica della Zona SottoventricolareFigura 1 (modificato da Rolando e coll., 2012)
    (A) Disegno schematico in sezione coronale della composizione cellulare della nicchia neurogenica della Zona Sottoventricolare. In stretto contatto con le cellule ependimali (cellule grigie), le cellule staminali neurali adulte (cellule blu) producono nuovi neuroni (cellule arancioni) attraverso progenitori intermedi (cellule verdi). (B) NoGo-A espresso dai neuroni neogenerati ne attiva la migrazione mentre interagendo con il recettore NgR1 inibisce la proliferazione delle cellule staminali neurali e la conseguente generazione di nuovi neuroni.

     

    Bibliografia

    Schwab M.E. (2010) Functions of Nogo proteins and their receptors in the nervous system. Nat Rev Neurosci 11:799–811.

    Rolando C., Parolisi R., Boda E., Schwab M.E., Rossi F., Buffo A. (2012) Distinct roles of nogo-a and nogo receptor 1 in the homeostatic regulation of adult neural stem cell function and neuroblast migration. J Neurosci. 32:17788-99.

    Kriegstein A. e Alvarez-Buylla A. (2009) The glial nature of embryonic and adult neural stem cells. Annu Rev Neurosci. 32:149-84.



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