Sclerosi multipla e sistema immunitario: anticorpi attaccano assoni e bloccano produzione di energia


    Una speranza concreta per la diagnosi precoce della sclerosi multipla e per il miglioramento della terapia potrebbe venire dall'Università della California, dove i ricercatori della Irvine's School of Medicine hanno identificato i meccanismi attraverso cui il sistema immunitario contribuisce alla degenerazione delle fibre nervose.

    I risultati dello studio, pubblicato su Journal of Immunology, dimostrano che durante gli attacchi di sclerosi multipla i linfociti B inibiscono la produzione di energia nelle cellule nervose, favorendone la degenerazione e quindi la morte.

    I linfociti B sono cellule del sistema immunitario che, in presenza di stimoli infiammatori, producono gli anticorpi.

    Nei pazienti affetti da sclerosi multipla è stato rilevato sia un incremento degli anticorpi nei siti di lesione e nel liquido spinale, sia un'immunoreattività  di due anticorpi per due antigeni d'eccezione, TPI (triosofosfato isomerasi) e GAPDH (gliceraldeidefosfatodeidrogenasi). Negli individui sani, questi due enzimi sono essenziali per la produzione di ATP, il motore di tutte le attività cellulari.

    Nei malati di sclerosi multipla, gli anticorpi aggrediscono gli assoni, non riconoscono gli enzimi produttori delle molecole di energia e portano inesorabilmente a morte i neuroni.

    Secondo i ricercatori americani, la progressiva degenerazione neuronale, che caratterizza le fasi più avanzate della sclerosi multipla, sarebbe quindi provocata da una reazione autoimmune orchestrata contro gli assoni.

    La scoperta di Qin Yufen(vedi Immagine - 2) e collaboratori ha una rilevanza notevole sia per le potenziali applicazioni terapeutiche sia per la comunità scientifica internazionale.

    La scoperta di nuovi anticorpi associati alla sclerosi multipla è da sempre considerata la strada da percorrere per individuare una terapia efficace; inoltre, gli anticorpi identificati nello studio americano sono i primi ad essere associati all'attività degli assoni, un'area di studio pressoché inesplorata dagli studiosi di sclerosi multipla, sebbene la patologia assonale sia stata descritta in letteratura più di un secolo fa.

    [inline: 1=Immagine - 1 - Fasi del processo di rimielinizzazione] Immagine - 1 - Fasi del processo di rimielinizzazione ©RJM Franklin

    L'obiettivo centrale della maggior parte dei ricercatori è lo studio dei meccanismi di demielinizzazione, si vuole cioè capire come avviene la distruzione della mielina, la guaina isolante che avvolge le fibre nervose e garantisce la conduzione dell'impulso elettrico lungo l'assone.

    Un elegante studio di microscopia confocale ha svelato anche la coreografica formazione della mielina, che può essere ammirata sulla prestigiosa rivista Nature Neuroscience.

    I risultati dello studio californiano spostano invece l'obiettivo dalla mielina alla fibra nervosa: il bersaglio dei linfociti B non è l'involucro, ma il contenuto, cioè l'assone, il ponte di comunicazione tra i neuroni.

    Il danno assonale è praticamente irreversibile ed è responsabile della grave disabilità neurologica che affligge i malati di sclerosi multipla. Identificare il ruolo dei linfociti B nell'eziopatogenesi della malattia offrirebbe quindi una nuova e incoraggiante prospettiva di studio.

    Regressione e progressione di una malattia

    La sclerosi multipla è una malattia che si manifesta tra i 15 e i 50 anni, anche se l'esordio è più frequente nei giovani adulti, tra i 20 e i 30 anni. Sono le donne ad essere colpite più degli uomini in un rapporto di due a uno.

    In Italia, si registrano circa 52 mila malati con 1.800 nuovi casi ogni anno. La sclerosi multipla è una malattia devastante, i cui sintomi dipendono dalla localizzazione dei focolai infiammatori e possono compromettere la vista, la coordinazione motoria, l'equilibrio, la capacità cognitiva, la memoria, l'articolazione delle parole, la sensibilità fino ad arrivare alla paralisi.

    La sclerosi multipla è una patologia cronica demielinizzante, caratterizzata dalla presenza di focolai infiammatori in diverse aree del sistema nervoso centrale.

    La patogenesi specifica non è nota, il principale imputato è però un processo autoimmunitario, forse conseguente a una pregressa infezione virale, anche se fattori genetici possono giocare un ruolo predisponente.

    E' opinione condivisa tra i ricercatori che il fattore scatenante l'esordio della malattia sia una reazione autoimmune, cioè il sistema immunitario promuoverebbe un attacco verso una componente del sistema nervoso centrale, la mielina.

    Nelle fasi più avanzate, la malattia è caratterizzata anche dall'atrofia delle fibre nervose.

    Nella maggior parte dei pazienti, la sclerosi multipla esordisce alternando recidive a episodi di remissione; questa fase, che può protrarsi per 5-10 anni, è seguita da una fase di progressione della patologia caratterizzata da grave disabilità neurologica.

    Le recidive sono il risultato di un processo infiammatorio associato a demielinizzazione, mentre le fasi di remissione sono accompagnate dalla risoluzione del quadro infiammatorio, dal ripristino della conduzione nervosa e da un processo di rimielinizzazione che però rimane incompleto.

    Nei primi anni, l'infiammazione può regredire spontaneamente e spesso si osserva una remissione completa dei sintomi.

    Durante il decorso della malattia, le ricadute sono più frequenti e le remissioni meno complete, a causa di un danno anche strutturale del tessuto nervoso, compaiono nuovi sintomi e i preesistenti si aggravano.

    L'intervallo di tempo che intercorre tra due ricadute è imprevedibile, può variare da alcune settimane ad alcuni anni.

    L'importanza di chiamarsi assone

    [inline: 2= Immagine - 2 - Qin Yufen] Immagine - 2 - Qin Yufen ©University of California Irvine, uci.edu

    La degenerazione assonale e l'atrofia delle fibre nervose sono riconosciute come le condizioni principali della grave e irreversibile disabilità neurologica che colpisce i pazienti nelle fasi avanzate della malattia.

    I correlati istopatologici riscontrabili nelle lesioni provocate dalla sclerosi multipla sono molto complessi.

    Le caratteristiche istopatologiche delle lesioni attive sono la demielinizzazione e l'infiammazione, tuttavia, la maggior parte delle lesioni presenta anche quadri di astrogliosi reattiva (situazione riscontrabile nei tessuti infiammati), attività  di fagocitosi, perdita di cellule oligodendrogliali (precursori delle cellule produttrici di mielina) e atrofia assonale.

    Numerosi studi hanno dimostrato una correlazione positiva tra il danno assonale e il grado di infiammazione: i mediatori dell'infiammazione, prodotti dalle cellule del sistema immunitario e dalle cellule gliali, provocano un danno ossidativo al DNA mitocondriale, alterando il metabolismo cellulare e quindi la vitalità delle cellule coinvolte.

    Questo causa una rapida degenerazione degli assoni, ma non della mielina che appare come una guaina vuota e subisce processi degenerativi molto più lenti.

    Durante il decorso della malattia, il danno assonale si estende anche in assenza di un processo infiammatorio, suggerendo che la progressione della sclerosi multipla è sostenuta da altri meccanismi oltre a quelli della demielinizzazione infiammatoria, come ad esempio dalla mancanza di fattori trofici, oppure dalla anomala espressione dei canali del sodio che rendono gli assoni più vulnerabili alla degenerazione.

    La maggior parte dei pazienti colpiti dalla sclerosi multipla mostra un declino neurologico irreversibile dopo 8-15 dall'esordio della malattia, quando i meccanismi compensatori del sistema nervoso centrale non sono più in grado di riparare il danno.

    E' stata cioè ipotizzata l'esistenza di una soglia clinico-patologica, superata la quale le diverse fasi della malattia confluiscono in un unico meccanismo di neurodegenerazione preprogrammata.

    In altre parole, la degenerazione neuronale è presente fin dall'esordio della malattia, anche se clinicamente silente, risulta quindi di primaria importanza cominciare fin dall'inizio una terapia che protegga le fibre nervose e allontani quella soglia di non ritorno.

    Su questi binari si stanno muovendo i ricercatori.

    Bibliografia

    Kolln J, Ren HM, Da RR, Zhang Y, Spillner E, Olek M, Hermanowicz N, Hilgenberg LG, Smith MA, van den Noort S, Qin Y. J Immunol . 2006;177(8):5652-8.

    Kirby BB, Takada N, Latimer AJ, Shin J, Carney TJ, Kelsh RN, Appel B. Nat Neurosci. 2006;Nov 12.

    RJM Franklin. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? Nature Reviews Neuroscience 3, 705-714 (2002).

    Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. J Neurol Sci. 2003;206:165-171.

    Sitografia

    Irvine School of Medicine - University of California www.ucihs.uci.edu/som/

    The Journal of Immunology www.jimmunol.org

    AISM - Associazione Italiana Sclerosi Multipla www.aism.it

    Fondazione Cesare Serono www.fondazioneserono.org



    Newsletter

    Resta informato con le nostre notizie periodicamente

    Cliccando sul pulsante iscriviti acconsenti al trattamento dei tuoi dati. La tua email non verrà MAI ceduta a nessuno!