Cellule Staminali dal Laboratorio alla Clinica: verso una Medicina Rigenerativa


    Protagoniste di una nuova era scientifica, le cellule staminali rappresentano le "armi" della Medicina Rigenerativa. Le cellule staminali stanno già lasciando i banconi di laboratorio per raggiungere il letto del malato, nonostante la conoscenza dei programmi di controllo che ne guidano il destino sia ancora incompleta. Prima che terapie basate sulle cellule staminali possano entrare nella pratica clinica, alcuni aspetti critici debbono essere ulteriormente indagati, come la sicurezza a lungo termine, la tollerabilità, l’efficacia ed il potenziale cancerogenetico.

    10/01/2008 Le cellule staminali (SCs) rappresentano strumenti promettenti al servizio della cosiddetta Medicina Rigenerativa, che è basata sull’impiego delle SCs per facilitare la riparazione di organi lesi (1-4).

    Le SCs sono cellule indifferenziate, capaci di dare origine a diverse progenie mature e di auto-mantenersi (1-4) (Immagine - 1). Le SCs esistono in tutti gli organismi multicellulari e giocano un ruolo centrale nella omeostasi, generando nuove cellule mature per aumentare la massa tessutale durante la crescita pre- e post-natale, e rimpiazzando le perdite cellulari dovute a senescenza o danno (5,6).

    Le SCs possiedono un’organizzazione gerarchica: dalla totipotenza dello zigote, alla pluripotenza delle SCs embrionali (ESCs), alla multipotenza delle SCs adulte (ASCs) (2,4,7).

    [inline: 1= Immagine - 1 - The cell differentiation pathway] Immagine - 1 - The cell differentiation pathway

    Le ESCs sono cellule pluripotenti originate dalla massa interna della blastocisti e possono generare ogni fenotipo di derivazione endo-, meso- o ecto-dermica (7).

    Le ESCs possono costituire una sorgente facilmente disponibile di cellule trapiantabili per trattamenti rigenerativi. Tuttavia, la possibilità di rigetto o di trasformazione neoplastica nei riceventi rappresentano gli ostacoli principali per il successo e la sicurezza di applicazioni cliniche basate sulle ESCs (8).

    Un’altra risorsa promettente di SCs è costituita da tessuti fetali e placentari. Numerosi studi hanno indicato che le cellule staminali da cordone ombelicale (CBSCs) sono una sorgente accessibile di SCs multipotenti, apparentemente non immunogeniche e non tumorigeniche, che possono essere disponibili per trapianto o per ulteriore espansione e manipolazione prima dell’infusione (2).

    La plasticità e accessibilità delle CBSCs hanno fornito il razionale per la creazione di Banche del cordone, dove queste cellule possono essere collezionate e conservate per utilizzi futuri.

    La ricerca sulle SCs si sta attualmente focalizzando su una terza sorgente: i tessuti adulti, sede delle ASCs. Alla fine della gestazione, le ASCs rimangono come cellule staminali residenti all’interno del tessuto d’origine, generando cellule mature per la rigenerazione e il rinnovamento dell’organo.

    ASCs sono state identificate in vari tessuti - come midollo osseo (BM), sistema nervoso centrale, mucosa gastrointestinale e fegato. Le ASCs risiedono in un microambiente fisiologicamente limitato e specializzato, o nicchia, che varia in natura e sede a seconda del tipo tessutale (9). Le interazioni reciproche fra le ASCs e la loro nicchia, attraverso connessioni cellula-cellula e cellula-matrice, nonché attraverso la secrezione di fattori solubili, influenzano e guidano il comportamento delle SCs (5) (Immagine - 2).

    [inline: 3= Immagine - 2 - The stem cell niche] Immagine - 2 - The stem cell niche

    Applicazioni cliniche delle cellule staminali adulte

    Varie popolazioni di ASCs sono state impiegate in studi preclinici e clinici per il trattamento di malattie ematologiche, genetiche e degenerative (2).

    Negli ultimi anni è stato anche dimostrato che le ASCs sono dotate di una notevole plasticità, ossia della capacità di dare origine anche a cellule mature di tessuti diversi da quello di origine. Per esempio, è stato osservato che ASCs derivate dal BM sono in grado di differenziare in cellule funzionali di tessuti extramidollari, come tessuto muscolare e cardiaco, fegato, vari epiteli e persino tessuto nervoso (4,5).

    Un grado particolarmente elevato di plasticità è mostrato dalle SCs ematopoietiche (HSCs), che possono dare origine ad un ampio spettro di fenotipi (5). Nell’adulto, le HSCs risiedono nel BM e sono responsabili del rinnovamento degli elementi figurati del sangue (4). Altre sorgenti di HSCs sono poi il sangue periferico ed il sangue del cordone ombelicale (10).

    La percentuale di HSCs circolanti nel sangue periferico è molto bassa in condizioni normali. Tuttavia, le HSCs residenti nel BM possono essere mobilizzate nel sangue periferico in presenza di specifici stimoli, come danni tessutali, o somministrazione di agenti mobilizzanti (2).

    Le HSCs mobilizzate possono colonizzare siti extramidollari e partecipare alla loro rigenerazione, sia promuovendo la risposta immunitaria, sia differenziando in ASCs all’interno degli organi lesi (2).

    Le SCs possono essere dunque ricavate da varie sorgenti, inclusi embrioni, tessuti fetali, sangue di cordone ombelicale e anche organi adulti.

    Una volta isolate, queste cellule possono essere indotte ad espandere e differenziare in progenie funzionali da impiegare per trapianti cellulari, terapie geniche o per la creazione di organi bio-artificiali. In tal modo, le SCs potrebbero essere utilizzate per curare malattie degenerative associate alla perdita di funzioni delle ASCs come patologie ematologiche, cardiovascolari, neurologiche e gastrointestinali (2).

    Le SCs stanno già lasciando i banconi dei laboratori per raggiungere il letto del malato, nonostante la conoscenza dei programmi di controllo che ne governano il destino e la plasticità sia ancora incompleta.

    Infatti, la ricerca sulle SCs sta sostenendo un’industria in continua crescita, impegnata nella collezione e conservazione delle SCs, nonché in pionieristiche applicazioni cliniche, non sempre eticamente giustificate (3,11). Le terapie basate sulle SCs sono particolarmente avanzate in Cina, dove cellule ottenute da feti abortiti e cordoni ombelicali sono correntemente impiegate per curare malattie neurologiche e traumi spinali (12).

    Potenzialità della medicina rigenerativa in ambito gastroenterologico

    Nelle ultime due decadi, il trapianto di SCs derivate dal BM è divenuto un’opzione per il trattamento del morbo celiaco e delle malattie infiammatorie croniche intestinali [morbo di Chron (CD) e colite ulcerosa (UC)]. Il trapianto autologo di HSCs in un gruppo selezionato di pazienti affetti da celiachia refrattaria ha determinato un significativo miglioramento del quadro istologico, associato a sorprendenti progressi clinici (13,14). Numerosi studi hanno suggerito che il trapianto di BM può essere efficace nell’indurre la remissione di CD e UC (15).

    Le SCs possono essere utilizzate per il trattamento di altre patologie gastrointestinali ampiamente diffuse nella popolazione generale, come l’ulcera gastrica (16) e il diabete mellito (DM).

    Negli ultimi vent’anni, sono state proposte nuove strategie terapeutiche per il trattamento del DM, come la somministrazione di fattori di crescita, il trapianto di isole pancreatiche e l’infusione di SCs per rimpiazzare le cellule-beta disfunzionali (17). Sono state proposte varie sorgenti di SCs extrapancreatiche inclusi il cordone ombelicale e il BM.

    L’efficacia di queste risorse per il trattamento del DM è stata provata in topi diabetici, in cui l’infusione di CBSCs o SCs derivate dal BM è stata in grado di ripristinare normali livelli glicemici (18,19).

    Nel complesso, le SCs sono strumenti promettenti su cui si basa la medicina rigenerativa per il trattamento di patologie umane.

    Armi eticamente sensibili: rischi e benefici

    Come precedentemente accennato, i primi tentativi per tradurre la ricerca di base sulle SCs in nuove strategie terapeutiche sono stati compiuti.

    Il passaggio dagli studi preclinici alla pratica clinica deve necessariamente imporre una più scrupolosa analisi del bilancio rischi-benefici, dato che la sicurezza a lungo termine della maggior parte di questi trattamenti non è stata ancora valutata e che, una volta attuati, i trapianti di SCs non sono facilmente reversibili.

    Tra i rischi di terapie basate sulle SCs, oltre al possibile rigetto o alla perdita di funzione delle cellule trapiantate, il principale pericolo consiste nella loro eventuale trasformazione neoplastica.

    Le SCs possono avere la capacità di curare malattie devastanti, ma le loro specifiche proprietà di auto-rinnovamento e clonogenicità possono renderle prone alla genesi di tumori (6). La cancerogenesi è un processo progressivo caratterizzato dall’accumulo di mutazioni geniche, che portano alla trasformazione di cellule normali in cellule tumorali. All’interno dei tumori, solo una minoranza delle cellule neoplastiche è in grado di sostenere la crescita tumorale e di dare origine a metastasi. Queste cellule tumore-inizianti condividono con le SCs molteplici proprietà e pertanto sono state definite cellule staminali tumorali (CSCs) (20).

    Popolazioni biologicamente distinte di CSCs sono state identificate in vari tumori umani (6).

    Le CSCs possono trarre origine da cellule mature o da cellule progenitrici, che hanno riguadagnato – a causa di mutazioni geniche - la proprietà di auto-rinnovamento (21). Le CSCs possono anche derivare direttamente da mutazioni all’interno del compartimento staminale o da SCs circolanti pluripotenti.

    Una volta reclutate negli organi periferici, queste cellule circolanti si comportano come ASCs e quindi possono accumulare mutazioni e dare origine a neoplasie nei tessuti ospiti (5,6). Questo fenomeno è stato dimostrato in un modello murino di cancro gastrico, in cui SCs derivate dal BM sono state capaci di dare origine al tumore (22).

    L’ipotesi delle CSCs all’origine dei tumori è un’arma a doppio taglio: impone cautela nel proporre terapie basate sulle SCs, ma offre anche nuove possibilità per trattamenti anti-blastici.

    Da un lato, le SCs infuse possono degenerare in CSCs e dare origine a neoplasie, il che dovrebbe imporre ulteriori studi preclinici prima di applicarle su larga scala per il trattamento di malattie umane.

    D’altro canto, considerare il cancro come una malattia delle cellule staminali apre anche a nuove strategie terapeutiche e preventive, basate proprio sulle analogie e differenze fra SCs e CSCs (5,6). Per esempio, alcuni marcatori di superficie delle CSCs possono differire da quelli delle SCs. L’identificazione di specifici markers delle CSCs, può rivelarsi di grande utilità per lo sviluppo di nuove strategie immunoterapeutiche mirate.

    SCs e CSCs sono capaci di secernere citochine e fattori angiopoietici che giocano un ruolo cruciale nel sostenere la crescita tumorale e che possono essere specificamente attaccati da terapie anti-angiogenetiche.

    SCs e CSCs rispondono ad analoghi segnali, sia per la migrazione delle SCs, che per la genesi di metastasi. Lo sviluppo di nuovi farmaci, in grado di antagonizzare tali segnali chemotattici, può essere di aiuto nell’inibire la mobilizzazione delle CSCs e quindi nel prevenire la metastatizzazione del tumore.

    SCs e CSCs condividono simili pathways molecolari coinvolti nel mantenimento della staminalità. La rottura dell’equilibrio omeostatico fra auto-rinnovamento e rigenerazione può portare a proliferazione incontrollata e, infine, formazione del cancro.

    Di conseguenza, la ricerca sulle SCs e CSCs dovrebbe procedere fianco a fianco, poiché l’identificazione di targets esclusivi delle CSCs impone l’identificazione e la caratterizzazione anche della loro controparte normale in ogni tessuto.

    Conclusioni

    In conclusione la medicina rigenerativa è basata sulla promessa di terapie con cellule staminali. Tuttavia, alcuni aspetti critici, come la sicurezza a lungo termine, la tolleranza e l’efficacia di detti trattamenti, nonché il loro potenziale cancerogenetico, debbono essere ancora approfonditi.

    In una recente revisione della letteratura, abbiamo comparato le SCs alla profezia ambivalente attribuita alla Sibilla: "ibis redibis non morieris in bello".

    Il senso di questa profezia cambia drammaticamente a seconda di come viene collocata la virgola, potendo significare sia "andrai e tornerai, non morirai in guerra", che "andrai e non ritornerai, morirai in guerra" (5).

    Analogamente, le SCs possono rappresentare la sorgente per la rigenerazione degli organi o possono portare allo sviluppo di tumori, in base a sottili manipolazioni dei loro meccanismi regolatori.

    Quindi, solo una migliore conoscenza delle proprietà e delle caratteristiche delle SCs sarà in grado di traslare la promessa della medicina rigenerativa dal sogno alla realtà, per prevenire e curare patologie umane e combattere il cancro alla radice.

    Bibliografia

    1. Piscaglia AC, Di Campli C, Pola P, Gasbarrini A. When biology bursts into the clinic: stem cells and their potential. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Sep-Dec;5(5-6):151-4.
    2. Mimeault M, Hauke R, Batra SK. Stem cells: a revolution in therapeutics-recent advances in stem cell biology and their therapeutic applications in regenerative medicine and cancer therapies. Clin Pharmacol Ther. 2007 Sep;82(3):252-64.
    3. Everts S. Rolling Out Stem Cells. Chemical & Engineering News. 2007;85(3).
    4. Piscaglia AC, Di Campli C, Gasbarrini G, Gasbarrini A .Stem cells: new tools in gastroenterology and hepatology. Dig Liver Dis. 2003 Jul;35(7):507-14.
    5. Piscaglia AC, Shupe T, Gasbarrini A, Petersen BE. Microarray RNA/DNA in different stem cell lines. Curr Pharm Biotechnol. 2007 Jun;8(3):167-75.
    6. Piscaglia AC, Shupe TD, Petersen BE, Gasbarrini A. Stem cells, cancer, liver, and liver cancer stem cells: finding a way out of the labyrinth... Curr Cancer Drug Targets. 2007 Sep;7(6):582-90.
    7. Tarnowski M, Sieron AL. Adult stem cells and their ability to differentiate. Med Sci Monit. 2006 Aug;12(8):RA154-63.
    8. Wu DC, Boyd AS, Wood KJ. Embryonic stem cell transplantation: potential applicability in cell replacement therapy and regenerative medicine. Front Biosci. 2007 May 1;12:4525-35.
    9. Li L, Xie T. Stem cell niche: structure and function. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005;21:605-31.
    10. Körbling M, Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? Blood. 2001 Nov 15;98(10):2900-8.
    11. (www.cryo-genesis.biz)
    12. Stem Cell Research into SCI Treatment @ http://sci-recovery.org/stem2.htm
    13. Al-toma A, Visser OJ, van Roessel HM, von Blomberg BM, Verbeek WH, Scholten PE, Ossenkoppele GJ, Huijgens PC, Mulder CJ. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood. 2007 Mar 1;109(5):2243-9. Epub 2006 Oct 26.
    14. Al-Toma A, Verbeek WH, Mulder CJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J Gastrointestin Liver Dis. 2007 Mar;16(1):57-63
    15. Brittan M, Alison MR, Schier S, Wright NA. Bone marrow stem cell-mediated regeneration in IBD: where do we go from here? Gastroenterology. 2007 Mar;132(3):1171-3.
    16. Komori M, Tsuji S, Tsujii M, Murata H, Iijima H, Yasumaru M, Nishida T, Irie T, Kawano S, Hori M. Efficiency of bone marrow-derived cells in regeneration of the stomach after induction of ethanol-induced ulcers in rats. J Gastroenterol. 2005 Jun;40(6):591-9.
    17. Gangaram-Panday ST, Faas MM, de Vos P. Towards stem-cell therapy in the endocrine pancreas. Trends Mol Med. 2007 Apr;13(4):164-73. Epub 2007 Feb 20.
    18. Zhao Y, Wang H, Mazzone T. Identification of stem cells from human umbilical cord blood with embryonic and hematopoietic characteristics. Exp Cell Res. 2006 Aug 1;312(13):2454-64. Epub 2006 Apr 26.
    19. Tang DQ, Cao LZ, Burkhardt BR, Xia CQ, Litherland SA, Atkinson MA, Yang LJ. In vivo and in vitro characterization of insulin-producing cells obtained from murine bone marrow. Diabetes. 2004 Jul;53(7):1721-32.
    20. Al-Hajj M, Becker MW, Wicha M, Weissman I, Clarke MF. Therapeutic implications of cancer stem cells. Curr Opin Genet Dev. 2004 Feb;14(1):43-7.
    21. Li L, Neaves WB. Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters. Cancer Res. 2006 May 1;66(9):4553-7.
    22. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, Cai X, Fox JG, Goldenring JR, Wang TC. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science. 2004 Nov 26;306(5701):1568-71.

    Autore:

    Dott.ssa Anna Chiara Piscaglia Gruppo di Ricerca "Cellule Staminali Gastrointestinali ed Epatiche" Ist. di Medicina Interna e Gastroenterologia, Policlinico Gemelli - Universita’ Cattolica Largo A. Gemelli, 8 – 00168 Roma (Italy)

    Video:

    "Stem Cells: Therapy for the Future (Documentary)" ©ATHENAWEB.org


    Download Plugin | Apple - QuickTime:

    www.apple.com/quicktime/download/



    Newsletter

    Resta informato con le nostre notizie periodicamente

    Cliccando sul pulsante iscriviti acconsenti al trattamento dei tuoi dati. La tua email non verrà MAI ceduta a nessuno!