Esposizione agli antipsicotici e rischio di stroke: un self controlled case series study


    A cura del Dott. Gianluca Miglio

    Diverse evidenze raccolte negli ultimi anni hanno generato preoccupazioni riguardo l'aumento del rischio di stroke correlato all'uso degli antipsicotici atipici.

    Nel 2002, l'Health Canada e la Jannssen-Ortho (azienda produttrice del risperidone), sulla base di evidenze limitate, hanno emanato un warning rivolto ai medici prescrittori per evidenziare questo problema.

    Nel 2004, lo United Kingdom's Commitee on Safety of Medicines ha raccomandato di non utilizzare gli antipsicotici atipici nei pazienti con demenza.

    Infine, nel 2006, la European Pharmacovigilance Working Party, sulla base dei risultati e delle osservazioni disponibili, ha concluso che esistono alcune deboli evidenze che i farmaci antipsicotici aumentino il rischio di stroke e che non c'è una chiara evidenza che questo rischio sia maggiore per gli atipici rispetto ai tipici (*).

    Lo studio ha esaminato:

    1) se l'aumento del rischio di stroke associato all'uso dei farmaci antipsicotici può essere attribuito a fattori di confondimento; 2) se il rischio differisce tra farmaci antipsicotici tipici ed atipici; 3) se il rischio è maggiore nei pazienti con diagnosi di demenza.

    I pazienti sono stati selezionati dalla popolazione del General Practice Reserch Database, una banca dati costituita nel 1987 che contiene le informazioni sanitarie di oltre 6 milioni di pazienti afferenti a 400 ambulatori di medicina generale del Regno Unito.

    Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano aver avuto uno stroke e una prescrizione per almeno un farmaco antipsicotico entro il 31 dicembre 2002.

    Lo studio è stato condotto secondo il disegno self controlled case series, derivato dal metodo di coorte, basato sul confronto intrapersona all'interno di una popolazione di individui che presentano sia l'outcome che il trattamento d'interesse.

    Il rischio è stato determinato calcolando il rapporto tra la frequenza di stroke durante i periodi di esposizione e quella di tutti gli altri periodi di osservazione (rate ratio).

    Questo metodo elimina i potenziali effetti confondenti legati alle caratteristiche che variano tra gli individui come la frailty e i fattori di rischio per le malattie vascolari.

    Nella banca dati sono stati identificati 6790 pazienti (4353 donne) ai quali, tra il gennaio 1988 e la fine del 2002, è stato prescritto almeno un farmaco antipsicotico e che hanno avuto almeno uno stroke.

    L'età media al momento della prima esposizione a qualsiasi farmaco antipsicotico era 80 anni, quella al momento del primo stroke 81 anni.

    A 6334 pazienti sono stati prescritti antipsicotici tipici, a 905 quelli atipici (5885 solo tipici, 456 solo atipici, 449 entrambi).

    Gli antipsicotici maggiormente prescritti sono state le fenotiazine (5153 pazienti) tra i tipici, il risperidone (729 pazienti) tra gli atipici.

    2290 pazienti hanno avuto un solo periodo di esposizione, 2406 tra due e cinque e 2094 sei o più. 1423 pazienti hanno avuto diagnosi di demenza prima dello stroke, di questi, 1212 hanno ricevuto solo antipsicotici tipici, 85 solo quelli atipici.

    I rate ratio, calcolati considerando tutti i pazienti selezionati, sono stati 1,73 (95% CI 1,60-1,87) per tutti i farmaci antipsicotici, 1,69 (1,55-1,84) per i soli tipici e 2,32 (1,73-3,10) per i soli atipici.

    Il rate ratio per i pazienti ai quali sono stati prescritti farmaci antipsicotici che hanno avuto diagnosi di demenza prima dello stroke è stato 3,50 (2,97-4,12), quello per i pazienti non affetti da demenza 1,41 (1,29-1,55).

    I rate ratio per i pazienti affetti da demenza ai quali sono stati prescritti solo antipsicotici tipici o solo atipici sono stati, rispettivamente, 3,26 (2,73-3,89) e 5,86 (3,01-11,38); tra i pazienti non affetti da demenza i valori calcolati sono stati, rispettivamente, 1,40 (1,26-1,54) e 1,90 (1,36-2,65).

    L'uso di tutti i farmaci antipsicotici comporta un aumento del rischio di stroke e tale aumento non è attribuibile a differenze nel rischio cardiovascolare basale del paziente.

    L'uso di antipsicotici atipici potrebbe comportare un rischio maggiore. I pazienti affetti da demenza, rispetto ai quelli privi della patologia, sembrano essere a rischio più elevato e l'uso di questi farmaci, quando possibile, dovrebbe essere evitato.

    I punti di forza dello studio sono rappresentati dal disegno sperimentale, meno soggetto ai problemi di confondimento degli studi caso-controllo e di coorte; il fatto di aver escluso i dati successivi al 2002, quando sono emerse le prime allerte sull'associazione tra l'uso di antipsicotici atipici e lo stroke; la scelta di un campione rappresentativo della popolazione e di ampia dimensione.

    Un potenziale limite potrebbe derivare dalla qualità dei dati clinici riportati nella banca dati: in oltre l'85% dei casi, gli stroke sono stati registrati con un codice che non specificava il sottotipo.

    Ciò nonostante, il rate ratio in un sottogruppo di 233 pazienti con stroke emorragico, esposti agli antipsicotici è stato 1,14 (0,71-1,84), indicando che l'effetto dei farmaci potrebbe essere limitato agli stroke non emorragici.

    (*) La FDA, nel maggio scorso, ha pubblicato un comunicato stampa mediante il quale ha esteso il rischio di aumento della mortalità nei pazienti anziani affetti da demenza a tutta la classe degli antipsicotici, sia tipici che atipici.

    Conflitto di interesse:



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