I prioni e le malattie prioniche


    Quando l'agente infettivo è una proteina.

    Gli esperti considerano ormai sotto controllo la diffusione dell’ encefalopatia spongiforme bovina (Bse) nell’uomo, che fortunatamente non ha assunto le forme della maxi-epidemia predetta alcuni anni fa.

    Dall’inizio di quest’anno ad oggi sono solo 16, infatti, le vittime della nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, la forma umana dell’encefalopatia spongiforme bovina, portando a circa 100 il numero totale di infetti.

    Nonostante la riduzione del numero di casi, sono ancora molte le incognite di questa patologia, che ha svelato al mondo scientifico nuovi meccanismi di infezione ed ha permesso di formulare un’ipotesi patogenetica comune per altre patologie umane correlate alla Bse, le encefalopatie spongiformi trasmissibili.

    Cosa sono le encefalopatie spongiformi trasmissibili (Tse)

    Le encefalopatie spongiformi trasmissibili (Tse) sono una classe di malattie neurodegenerative ad prognosi infausta, che comprendono le malattie di Creutzfeldt-Jakob(Cjd) e di Gerstmann-Sträussler(Gss), l’insonnia fatale familiare (Ffi) , il kuru e un gruppo di encefalopatie animali, l’encefalopatia spongiforme bovina (Bse) e lo scrapie.

    Se trasmesso agli esseri umani, l’agente che causa la Bse nei bovini può provocare una forma di demenza che porta successivamente a morte; questa nuova forma è stata chiamata nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (nvCjd) (vedi tabella 1).

    Malattia da prioni Ospite Anno della scoperta Meccanismi patogenetici
    Scrapie Pecora 1732 Infezione in pecore geneticamente suscettibili
    Encefalopatia Spongiforme Bovina (Bse) Bovino 1986 Infezione mediante carne ed ossa contaminate da prioni
    Encefalopatia Spongiforme Felina Felino 1990 Infezione
    Malattia di Creutzfeldt-Jakob (Cjd) Uomo 1920 Infezione da ormone della crescita umano o da strumenti chirurgici contaminati
    Sindrome di Gerstmann-Sträussler (Gss) Uomo 1928 Mutazioni nel gene PrP
    Kuru Uomo 1957 Infezione attraverso cannibalismo rituale (indigeni della Papua Nuova Guinea)
    Insonnia fatale familiare (Ffi) Uomo 1986 Mutazioni nel gene PrP
    Variante della CJD (nvCjd) Uomo 1995 Infezione attraverso consumo di carne e derivati di bovini contaminati da Bse

    Tabella 1. Le encefalopatie spongiformi trasmissibili (Tse).

    Circa 20 anni fa Stanley Prusiner, studiando lo scrapie, ipotizzò che le encefalopatie spongiformi trasmissibili fossero causate da un agente infettivo costituito esclusivamente da una proteina, il prione(da "proteinaceous infectious only").

    Meccanismo di infezione dei prioni

    Gli agenti infettivi, i prioni, si accumulano nelle terminazioni nervose degli organi linfatici, che ne rappresentano quindi un serbatoio.

    [inline: 3=Immagine - 1 - Analisi istopatologica ed immunoistochimica di campioni di corteccia frontale]
    Immagine - 1 - Analisi istopatologica ed immunoistochimica di campioni di corteccia frontale da individuo sano e da paziente affetto da Cjd e deceduto per altre cause. ©Science vol.2, 118-126 / 2001.

    Attraverso le fibre nervose, i prioni invadono il sistema nervoso centrale e, replicando nelle cellule neuronali, ne causano la distruzione provocando demenza rapida e progressiva, disfunzione motoria e degenerazione spongiforme del materiale cerebrale.

    Caratteristica di queste malattie è infatti l’accumulo, nel sistema nervoso centrale, di placche amiloidi contenenti la proteina prionica.

    Le basi molecolari della malattia da prioni

    Il prione è privo di acidi nucleici ed è in grado di trasformare, secondo l’ipotesi di Prusiner, la proteina normale presente nell’individuo, chiamata PrPC , in una non correttamente ripiegata, la quale si accumula nel cervello degli individui ammalati.

    L’ipotesi pionieristica di Prusiner, per la quale fu insignito del premio Nobel nel 1997, venne chiamata "protein-only hypothesis" e si basa sostanzialmente su due modelli.

    Il primo modello, il "refolding" o "template-assistance", ipotizza un’interazione tra la proteina prionica "infettiva" esogena, cioè introdotta dall’esterno, PrPSc, e la proteina prionica normale endogena PrPC, che in seguito a questo contatto viene indotta a trasformarsi nella PrPSc. Un’elevata barriera energetica impedisce la spontanea trasformazione della PrPC nella PrPSc patogena (Figura 2a).

    Il secondo modello, chiamato "seeding" o "nucleation-polymerization" ipotizza che PrPC e PrPSc esistano in un equilibrio termodinamico reversibile. Il reclutamento e l’aggregazione in fibrille amiloidi di forme monomeriche di PrPSc avviene solo quando diverse molecole di PrPSc si organizzano in strutture altamente ordinate.

    All’interno di questa struttura simil-cristallina, PrPSc diviene stabile; la frammentazione di aggregati di PrPSc aumenta il numero di nuclei di cristallizzazione, i quali possono reclutare altre PrPSc e portare ad una apparente replicazione dell’agente prionico

    [inline: 2=Immagine - 2 - Modello di conversione conformazionale della PrPC nella PrPSc]
    Immagine - 2 - Modello di conversione conformazionale della PrPC nella PrPSc ©Science vol.2, 118-126 (2001)

    Secondo Prusiner, i prioni possono esistere in almeno due conformazioni proteiche, una delle quali può indurre la conversione da una conformazione, non tossica, ad una patologica. In quest’ ottica, i prioni possono agire come reali elementi genetici, anche se privi di acidi nucleici, grazie alla loro capacità auto-perpetuante e di ereditabilità.

    Cos’è un prione

    La proteina prionica normale è chiamata PrPC (figura 3a). Il suo ruolo fisiologico non è stato ancora completamente chiarito, anche se alcuni lavori recenti ipotizzano un suo coinvolgimento nell’omeostasi dello zinco nel sistema nervoso centrale.

    [inline: 3=Immagine - 3 - Struttura della proteina normale PrPC (a) e della forma patogena PrPSc (b)]
    Immagine - 3 - Struttura della proteina normale PrPC (a) e della forma patogena PrPSc (b). ©Prion Biology and Diseases. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1999

    Inoltre, grazie alla localizzazione sulla membrana plasmatica, la PrPC media la trasmissione del segnale dalla matrice extracellulare all’ambiente intracellulare, dove agirebbe sotto forma di complesso proteico insieme ad altri partners molecolari.

    L’incubazione in vitro della PrPC con la sua forma patologica PrPSc (figura 3b) ne provoca una serie di cambiamenti chimico-fisici, tipici degli aggregati di PrPSc riscontrati nelle placche amiloidi: l’aggregazione in complessi simil-cristallini birifrangenti alla luce polarizzata; la formazione di fibrille identificabili mediante microscopia elettronica; la parziale resistenza ad enzimi proteolitici, ad esempio all’azione della proteinasi K.

    Come il prione danneggia l’ospite

    Il meccanismo attraverso il quale il prione danneggia il sistema nervoso centrale, che è il solo compartimento dell’organismo che va incontro a degenerazione, non è ancora stato chiarito in maniera inequivocabile.

    Nonostante i prioni replichino in maniera poco efficiente nelle linee cellulari, sono stati generati diversi modelli cellulari della malattia prionica.

    Allo scopo di mimare lo stadio tardivo della degenerazione, le cellule sono state incubate con la porzione centrale della proteina normale PrPSc, la quale assembla spontaneamente a formare strutture amiloidali.

    In un lavoro pubblicato su Science, Lingappa e collaboratori hanno osservato che la maggior parte della proteina PrPSc viene traslocata nel reticolo endoplasmico, grazie alla presenza nella sua sequenza proteica di un peptide segnale specifico per tale compartimento subcellulare. Una volta entrata nel reticolo, la PrPC viene quindi veicolata verso la superficie della cellula e qui legata attraverso una molecola di fosfatidil-inositolo.

    Ma non tutta la PrPC segue questo destino: una piccola parte viene convertita in una forma transmembrana, che solo nelle fasi finali lascia il reticolo endoplasmico. Il ricercatore ha osservato che i livelli di PrPC-transmembrana correlano con i cambiamenti neurodegenerativi caratteristici della condizione patologica.

    Questa osservazione permette la formulazione di due differenti ipotesi: la proteina PrPC-transmembrana può essere un marker della neurodegenerazione indotta da prioni; oppure la conversione della PrPC-transmembrana nella forma infettante PrPSc potrebbe aumentare la formazione di PrPC-transmembrana, che quindi risulterebbe essere la reale causa di neurotossicità.

    Diverse evidenze sperimentali ottenute dai topi transgenici e dai pazienti con malattie prioniche ereditarie, come la Gerstmann-Sträussler, sembrerebbero confermare la seconda ipotesi.

    Nonostante questi studi non abbiano identificato i meccanismi che portano alla replicazione della proteina prionica PrPSc e quindi alla sua infettività in vivo, essi hanno però permesso di chiarire la funzione e il ruolo patogenetico della proteina prionica normale PrPC.

    Bibliografia

    Aguzzi A., Montrasio F. And Kaeser P.S. Prions: health scare and biological challenge. Science 2, 118-126 (2001).

    Soto C. and Saborio G.P. Prions: disease propagation and disease therapy by conformational transmission. TRENDS in Molecular Medicine 7 (3): 109-114 (2001).

    Sitografia

    All about prions www.microbe.org/news/prions.asp

    Prion - Wikipedia free encyclopedia http://en.wikipedia.org/wiki/Prion



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