Mitocondri e malattie mitocondriali


    Circa quattro mesi fa la prestigiosa rivista Science ha pubblicato un articolo che descriveva l'identificazione, grazie al contributo di un gruppo di ricerca italiano e inglese, di una proteina coinvolta in una forma di Parkinson.

    L'interesse suscitato è derivato non solo dal tipo di patologia, che rappresenta una delle più comuni forme di disordini del movimento, ma soprattutto dalle caratteristiche della proteina, chiamata Pink1.

    Cosa è Pink1

    Pink1 infatti è una proteina mitocondriale, e la sua identificazione ha permesso di chiarire il ruolo di quest'organello nella patogenesi del Parkinson.

    Pink1 rappresenta solo una delle tante proteine mitocondriali che, a partire dagli anni '80 ad oggi, sono state identificate come responsabili di numerose patologie umane nonché di fenomeni fisiologici quali l'invecchiamento e la morte cellulare programmata.

    Ad oggi è noto che le malattie mitocondriali non sono così rare come si pensava: è stato infatti stimato che la loro prevalenza si aggira attorno ai 10-15 casi ogni 100 000 individui (come per le distrofie muscolari e la sclerosi laterale amiotrofica).

    Cosa sono i mitocondri

    I mitocondri, identificati per la prima volta da Cowdry nel 1918, sono organelli intracellulari deputati per lo più alla produzione di energia.

    Immagine - 1 - Ipotesi endosimbiontica

    Immagine - 1 - Ipotesi endosimbiontica

    L'origine dei mitocondri è stata abbastanza discussa, ma l'ipotesi più accreditata è quella della endosimbiosi (Immagine 1).

    Circa un miliardo di anni fa, i batteri aerobi colonizzarono le cellule eucariotiche primordiali, prive della capacità di metabolizzare l'ossigeno, stabilendo così una relazione simbiotica stabile. I batteri si evolsero in mitocondri, organelli intracellulari in grado di metabolizzare l'ossigeno e di trasformarlo in energia in maniera più efficiente rispetto al sistema della glicolisi.

    Dal punto di vista strutturale, i mitocondri sono dotati di quattro compartimenti: la membrana esterna, la membrana interna, lo spazio intermembrana (lo spazio tra le due membrane) e la matrice (Immagine 2).

    Immagine - 2 - Struttura dei mitocondri

    Immagine - 2 - Struttura dei mitocondri

    Le loro funzioni sono aumentate nel corso dell'evoluzione, ed oggi si sa che sono coinvolti nell'ossidazione del piruvato, nel ciclo di Krebs, nel metabolismo di aminoacidi, acidi grassi e steroidi.

    Ma il ruolo più importante all'interno della cellula è sicuramente la produzione di energia sotto forma di ATP, attraverso il sistema della catena di trasporto degli elettroni e della fosforilazione ossidativa (la catena respiratoria).

    La catena respiratoria, localizzata nella membrana mitocondriale interna, è costituita da cinque complessi proteici formati da proteine sintetizzate sia dal mitocondrio che dal nucleo. Il mitocondrio infatti è il solo organello all'interno della cellula, oltre al nucleo, che contiene un suo proprio DNA (chiamato DNA mitocondriale; Immagine 3) e un suo macchinario per la sintesi di RNA e proteine.

    Immagine - 3 - Il genoma mitocondriale e le principali patologie mitocondriali

    Immagine - 3 - Il genoma mitocondriale e le principali patologie mitocondriali

    Il genoma mitocondriale

    Il genoma mitocondriale è costituito da una doppia elica di DNA di circa 16 000 paia di basi (il DNA nucleare è lungo approssimativamente 3 miliardi di paia di basi). E' stato stimato che ogni cellula può contenere da un centinaio a qualche migliaio di mitocondri, e che ogni mitocondrio contiene approssimativamente cinque molecole di DNA mitocondriale.

    Delle oltre 900 proteine mitocondriali, solo 13 sono codificate dal genoma mitocondriale

    Le malattie mitocondriali

    Le patologie mitocondriali risultano particolarmente interessanti poiché la catena respiratoria è sotto il controllo di due genomi (nucleare e mitocondriale).

    Questo fa si che siano coinvolte sia la genetica mendeliana (trasmissione dei caratteri mediante il materiale genetico nucleare) sia quella mitocondriale (trasmissione dei caratteri mediante genoma mitocondriale).

    Caratteristiche peculiari delle malattie dovute a mutazioni nel DNA mitocondriale sono l'ereditarietà  materna e l'eteroplasmia.

    L'ereditarietà materna

    Come regola generale, tutti i mitocondri dello zigote derivano dall'ovulo (quelli contenuti nello spermatozoo vengono in quasi tutti i casi distrutti dopo la fecondazione).

    Immagine - 4 - Trasmissione dei mitocondri mutati dalla madre ai figli

    Immagine - 4 - Trasmissione dei mitocondri mutati dalla madre ai figli.

    Quindi una madre con mutazioni del DNA mitocondriale le trasferisce a tutta la sua progenie, ma solo le sue figlie potranno a loro volta trasferire la mutazione (Immagine 4).

    Questa regola non viene seguita sempre: uno studio recente ha infatti dimostrato in un paziente affetto da una miopatia mitocondriale la trasmissione paterna di DNA mitocondriale nel muscolo scheletrico (ma non in altri tessuti).

    L'eteroplasmia e l'effetto soglia.

    Ci sono centinaia di molecole di DNA mitocondriale in ogni cellula, e in generale le mutazioni patogenetiche sono presenti in alcuni ma non in tutti questi genomi.

    Come conseguenza, le cellule e i tessuti del futuro nascituro avranno sia DNA mitocondriale normale che mutato, una situazione conosciuta come eteroplasmia.

    Immagine - 5 - Principali organi e tessuti colpiti dalle malattie mitocondriali

    Immagine - 5 - Principali organi e tessuti colpiti dalle malattie mitocondriali.

    I mitocondri sono ubiquitari, quindi potenzialmente ogni tessuto dell'organismo può essere colpito dalla presenza di mutazioni nel DNA mitocondriale. Questo è uno dei motivi per cui spesso le patologie mitocondriali sono multisistemiche (Immagine 5).

    Nei soggetti con eteroplasmia, prima che compaiano disfunzioni fisiologiche e sintomi clinici è necessario che il rapporto tra DNA mitocondriale mutato e il normale superi un valore soglia, che è tanto più basso quanto più il tessuto o l'organo ha elevato fabbisogno energetico.

    Questo è anche il motivo per cui le patologie mitocondriali colpiscono soprattutto il sistema nervoso, il muscolo scheletrico e il cuore (tutti organi e tessuti ad elevato fabbisogno energetico).

    Approcci terapeutici

    In assenza di un chiaro meccanismo patogenetico, gli approcci terapeutici alle malattie mitocondriali hanno avuto la finalità di mitigare o ritardare i danni che si era ipotizzato potessero coinvolgere la catena respiratoria. Le cure sono quindi state soprattutto palliative, oppure limitate alla somministrazione indiscriminata di vitamine, cofattori e farmaci anti-radicali liberi.

    Attualmente, l'approccio più promettente da applicare alle patologie legate a mutazioni nel DNA mitocondriale è la riduzione della quantità  di DNA mutato, a favore di quello normale ("gene shifting"). L'approccio a questo tipo di terapia richiede quindi che il trattamento sia operato non a livello cellulare, ma a livello subcellulare.

    Per ora si hanno solo dati prodotti in vitro, quindi in modelli cellulari, e sicuramente ancora molta strada dovrà essere fatta perchè i pazienti ne possano beneficiare, ma gli approcci identificati sono promettenti: distruggere in maniera selettiva il DNA mitocondriale mutato mediante la veicolazione nell'organello di enzimi di restrizione; la sostituzione della proteina mitocondriale mutata con una sintetizzata dal nucleo (espressione allotropica); la sostituzione del complesso respiratorio mutato con uno derivante da un altro organismo.

    Sitografia

    Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta" Centro per lo studio delle malattie mitocondriali pediatriche. Fondazione Pierfranco e Luisa Mariani www.mitopedia.org/home.htm

    I mitocondri www.iprase.tn.it



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