Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Ruolo nel neurosviluppo


    I modelli animali sono particolarmente preziosi non solo per mettere punto e validare nuovi approcci terapeutici, ma anche per studiare i meccanismi biologici alla base della sintomatologia simil-autistica riprodotta.

    Secondo recenti teorie, lo spettro autistico è considerato una malattia del neurosviluppo causate da un’anomala connettività nervosa (43).

    Si ritiene infatti che, nel cervello autistico, coesista un eccessivo numero di connessioni a corto raggio tra neuroni di una stessa area insieme ad una ridotta connettività a lungo raggio tra neuroni localizzati in aree diverse (44).

    I meccanismi biologici alla base di tali anomalie sono tuttora ignoti (45) ma s’ipotizza che esse siano conseguenza di alterazioni nei complessi processi di formazione e rimodellamento dei circuiti sinaptici che si verificano durante lo sviluppo del Sistema Nervoso Centrale (46).

    Le alterazioni descritte in soggetti autistici di diversi neurotrasmettitori cerebrali, come serotonina, dopamina, noradrenalina, glutammato, GABA, OT e AVP (47) potrebbero rappresentare l'effetto dell'alterata connettività cerebrale.

    Ma è altrettanto possibile che le alterazioni neurotrasmettitoriali del cervello autistico possano essere esse stesse la causa dell’alterata sinaptogenesi e conseguentemente della formazione di connessioni sinaptiche anomale.

    È stato recentemente dimostrato che l’OT favorisce lo “switch” del neurotrasmettitore GABA da eccitatorio a inibitorio che si verifica subito dopo la nascita (48) e promuove la formazione di sinapsi GABAergiche inibitorie nel nucleo sopraottico dell’ipotalamo, supportando così l'ipotesi che OT giochi un ruolo particolarmente importante nella regolazione della sinaptogenesi inibitoria (49).

    In accordo con ciò abbiamo recentemente riportato (37) che le culture primarie di neuroni ippocampali ottenute da embrioni di 18 giorni di topi KO per il recettore di OT presentano una percentuale significativamente ridotta di terminazioni presinaptiche GABAergiche rispetto al totale (GABAergiche + glutammatergiche), in confronto alle culture di neuroni ippocampali di animali controllo.

    Queste osservazioni appaiono particolarmente rilevanti alla luce della teoria che l’autismo sia associato ad uno sbilanciamento dell’equilibrio eccitazione/inibizione (E/I) durante particolari periodi “critici” dello sviluppo cerebrale (50).

    In queste fasi, in cui la plasticità neuronale è straordinariamente elevata, vengono specificati i corretti circuiti neuronali, una capacità notevolmente ridotta nell’adulto.

    Alcune recenti osservazioni suggeriscono che sia proprio il rapporto E/I che detta la sequenza temporale con cui i periodi “critici” vengono scanditi durante lo sviluppo del cervello (51).

    Infatti, la delezione del gene che codifica per l’enzima acido glutammico decarbossilasi (GAD65) che sintetizza il GABA abolisce l’incremento di plasticità nella corteccia visiva dei topi (52), un effetto che può essere ripristinato successivamente mediante il trattamento con benzodiazepine (53).

    Quindi, i processi cellulari coinvolti nel definire se determinate sinapsi si svilupperanno in senso inibitorio o eccitatorio sono essenziali per stabilire dei normali circuiti neuronali. Una sinaptogenesi anomala può compromettere il regolare funzionamento cerebrale e causare l’insorgenza di gravi turbe neuro-comportamentali, come nello spettro autistico.

    In questo contesto assumono particolare rilevanza le neuressine (NX) e le neuroligine (NL), proteine di adesione cellulare localizzate rispettivamente a livello pre- e post-sinaptico, che partecipano alla stabilizzazione delle sinapsi eccitatorie e inibitorie.

    Mutazioni inattivanti i geni che codificano per le NL 3 e 4 sono stati associati a forme monogeniche di autismo in cui è implicato uno sbilanciamento dell’equilibrio E/I (54). L'espressione delle NL promuove il differenziamento pre-sinaptico attraverso il reclutamento delle vescicole sinaptiche a livello della terminazione assonale (55).

    Allo stesso tempo le NX innescano il differenziamento post-sinaptico mediante l'accumulo di proteine “scaffold”, come PSD-95 e gefirina, rispettivamente eccitatorie e inibitorie, o dei recettori GABA, AMPA e NMDA a livello delle spine dendritiche (56).

    In realtà il complesso trans-sinaptico NL-NX non è richiesto nè per la formazione delle sinapsi nè per mantenere la coesione tra le specializzazioni pre- e post-sinaptiche, ma per il funzionamento delle sinapsi, considerato il suo coinvolgimento nell'attivazione della trasmissione sinaptica (57-59).

    Anche le cellule gliali giocano un ruolo importante nello sviluppo cerebrale controllando la crescita assonale e neuritica, fornendo un supporto metabolico ai neuroni e modulando l'attività sinaptica, come mostrato da numerose evidenze in vitro e in vivo. Un esempio è l'interazione tra i neuroni OT e le cellule gliali nel nucleo magnocellulare (60).

    In quest'area, il rivestimento astrocitico dei neuroni OT cambia rapidamente in risposta a stimoli fisiologici come la lattazione o la disidratazione, inducendo un rimodellamento sinaptico. L'OT stessa induce simili cambiamenti, anche se non è ancora chiaro se agisca sui neuroni OT, sugli astrociti associati o su elementi afferenti eccitatori, tutti esprimenti recettori per OT.

    Recentemente abbiamo osservato la presenza di conduttanze ioniche modulate da OT in colture primarie di oligodendrociti corticali (Toselli et al., risultati non pubblicati).

    Abbiamo riscontrato che l'applicazione focale di OT esercita un'azione duplice sugli oligodendrociti, d'inibizione e attivazione delle correnti di K+ mediate da canali della famiglia IRK regolati da proteine G eterotrimeriche.

    E’ interessante rilevare che Neusch e coll. hanno documentato l'espressione del canale Kir4.1 in oligodendrociti spinali di topo e dimostrato che in topi con una mutazione inattivante del gene per Kir4.1 si osserva una carente mielinizzazione (61). Ciò suggerisce che le correnti di K+ negli oligodendrociti siano cruciali per il processo di mielinizzazione e che la loro regolazione da parte di OT potrebbe risultare determinante per la formazione della guaina mielinica contribuendo così alla stabilizzazione di connessioni nervose funzionali.

    Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Introduzione

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    Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Studi sull'uomo

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    Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Studi sull'animale

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    Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Conclusioni

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