Ossitocina, vasopressina e autismo: nuovi target e strategie terapeutiche - Studi sull'animale


    L’autismo è una patologia particolarmente difficile da mimare nei roditori. Tuttavia, tra questi, il topo è una specie animale che mostra un grado particolarmente elevato di interazione sociale.

    Inoltre, anche se non possiede aree cerebrali direttamente comparabili a quelle che mediano il linguaggio nell’uomo e non può naturalmente essere valutato per eventuali deficit di linguaggio (24) il topo è una specie animale che mostra un’elaborata comunicazione mediante ultrasuoni (25).

    Negli ultimi anni sono stati proposti in questo animale tre gruppi di test per valutare i sintomi “core” dell’autismo: deficit di socializzazione, deficit di comunicazione e resistenza al cambiamento (26-27).

    Utilizzando topi knock-out (KO) per l’OT si è così potuto approfondire il ruolo e l’influenza che questo ormone esercita sulle risposte comportamentali nei processi di riconoscimento sociale.

    Topi maschi KO per l’OT mostrano deficit nel riconoscimento e nella memoria sociale (28-30) che vengono ripristinati dalla somministrazione intracerebrale di OT direttamente nell’amigdala mediale (31).

    Essi mostrano però un normale livello di socialità valutata con il test di sociability (24). Inoltre, i piccoli nati KO producono minori vocalizzazioni ultrasoniche quando vengono separati dalla madre (32).

    Un particolare modello che esula dal precedente ma che potrebbe rappresentare un modello di autismo è rappresentato dai topi privi del recettore CD38, una glicoproteina trans-membrana che regola l’omeostasi di Ca2+ il cui ruolo nel sistema neuroendocrino è molto importante (33).

    Femmine e maschi adulti privi del recettore CD38 mostrano marcati difetti nella cura materna dei neonati, e nel comportamento sociale.

    Sorprendentemente, questi topi presentano una significativa diminuzione di OT circolante ma non di AVP e la somministrazione di OT sottocutanea o l’infusione nell’ipotalamo di CD38 umano mediato da vettore lentivirale antagonizzano tali deficit suggerendo che CD38 ha un ruolo chiave nel rilascio di OT.

    Parallelamente sono stati generati topi privi del recettore dell’OT (34-35) che mostrano, per quanto riguarda le femmine, normale capacità di partorire, incapacità ad allattare e deficit nelle cure materne, e, per quanto riguarda i piccoli, una minor emissione di vocalizzazioni ultrasoniche se allontanati dalla madre; infine, i maschi, mostrano minor riconoscimento sociale e aumentata aggressività.

    Più recentemente è stata sviluppata una linea di topi KO per il recettore OT (OTRFB/FB) che mostra una ridotta espressione del suddetto recettore solo in specifiche aree del cervello (setto laterale, ippocampo e pallido ventrale) evitando così il deficit di eiezione del latte che potrebbe essere un fattore confondente le cure materne (36).

    I risultati ottenuti hanno dimostrato che anche questi topi maschi condizionali mostrano un’estrema difficoltà nel riconoscere la femmina “familiare” suggerendo un deficit nel riconoscimento sociale.

    Un nostro recentissimo lavoro (37) ha ampliato lo studio dei topi privi del recettore dell’OT aggiungendo i test comportamentali in grado di valutare i “core symptoms” dell’autismo quali il comportamento sociale mediante il test di sociability/social novelty e la flessibilità cognitiva.

    Da questi studi è emerso che i topi privi del recettore per l’OT mostrano non solo alterazioni della memoria sociale, valutata mediante i test di sociability e social novelty, ma anche una ridotta flessibilità cognitiva valutata attraverso la resistenza al cambiamento nel test cognitivo del T-maze.

    Inoltre questi topi mostrano un’aumentata vulnerabilità alle convulsioni indotte da pentametilentetrazolo. Questa osservazione conferma la validità del modello in quanto è noto che circa il 30% dei soggetti autistici è soggetto a crisi epilettiche.

    Un risultato importante di questo studio è inoltre che la somministrazione intracerebroventricolare di OT e di AVP è in grado di ripristinare tutti i deficit riscontrati suggerendo un ruolo fondamentale del recettore per AVP, probabilmente del sottotipo V1a, nel recupero cognitivo e comportamentale.

    Inoltre, dato che questo recupero viene osservato in giovani maschi, il sistema sembra avere un’elevata capacità di influire positivamente sulla socialità e sulla flessibilità cognitiva anche al termine dello sviluppo del sistema nervoso.

    Un possibile ruolo del gene che codifica per il recettore V1a, nell’autismo, è stato dimostrato in tre lavori indipendenti (38-40).

    A sostegno del ruolo svolto da questo recettore in vari comportamenti sociali, topi KO per recettore V1a mostrano un ridotto comportamento ansioso ed un profondo deficit nel riconoscimento sociale pur avendo una buona performance sull’apprendimento olfattivo e in differenti test di memoria (41).

    Questi risultati suggeriscono che il recettore V1a è indispensabile per il riconoscimento sociale e per la regolazione dell’ansia.

    Egashira riporta infine un deficit spaziale cognitivo e sociale tipico dell’autismo in questi topi mentre in quelli privi dell’altro sottotipo recettoriale per la vasopressina cerebrale, il recettore V1b, vengono riscontrati deficit sensori-motori reminiscenti di sintomatologia schizofrenica (42).

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