Sindrome di Rett, la speranza si riaccende con un gene


    Importante studio condotto da ricercatori inglesi sulla reversione completa dei sintomi della sindrome di Rett in un modello animale

    [inline: 1= Immagine - 1 - Volto di una bambina affetta dalla Sindrome di Rett] Immagine - 1 - Volto di una bambina affetta dalla Sindrome di Rett © proRETTricerca http://www.prorett.org

    "Il mio interesse per la sindrome di Rett è nato perché quando guardavo queste bambine era come se la luce fosse accesa, c'era qualcuno in casa ma semplicemente non riuscivo a farlo venire alla porta".

    Queste parole descrivono molto bene la malattia.

    A pronunciarle è la genestista Carolyn Schanen, uno dei numerosi scienziati che guardano con ottimismo a una ricerca straordinaria pubblicata su Science.

    Lo studio è stato condotto da un gruppo di ricercatori coordinati da Adrian Bird dell'Università  di Edimburgo e ha dimostrato la reversione completa dei sintomi della malattia in un modello animale.

    [inline: 3= Immagine - 3 - Carolyn Schanen] Immagine - 3 - Carolyn Schanen ©Nemours.org

    La sindrome di Rett è un grave disordine neurologico dello sviluppo, colpisce in prevalenza le bambine. Secondo le stime del National Institute of Health, nel mondo viene colpita 1 bambina ogni 15.000 nate.

    La sindrome di Rett è classificata tra i disordini dello spettro autistico e presenta numerose forme cliniche.

    La forma classica della malattia esordisce nei primi 18 mesi di vita e si manifesta con un comportamento simile a quello che si osserva nei bambini autistici, caratterizzato da deficit psicomotorio e cognitivo, da alterazioni del linguaggio, da gravi disabilità  motorie, da tremori e respiro irregolare.

    La sindrome di Rett è causata da una copia difettosa del gene methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2), localizzato sul cromosoma X ed espresso abbondantemente nei neuroni del sistema nervoso maturo.

    I neuroni dei malati presentano una morfologia anomala, sono piccoli, tuttavia sono vitali. Questa osservazione ha suggerito ai ricercatori che la sindrome di Rett non è una malattia neurodegenerativa.

    E' dunque possibile riparare i neuroni vitali ma difettosi, oppure il danno avvenuto durante lo sviluppo a causa della mancata funzionalità del gene MeCP2 è irreversibile?

    Due i problemi che si sono trovati ad affrontare i ricercatori: da un lato la possibilità di riaccendere un gene per garantire il pieno recupero neurologico, dall'altro la tempistica di intervento oltre la quale il danno è irrecuperabile.

    I ricercatori hanno creato topi chimerici utilizzando la tecnologia della ricombinazione Cre- lox.

    In questi topi erano presenti sia il gene endogeno MeCP2, silenziato mediante l'inserzione di una sequenza di DNA lox-Stop che ne impedisce l'espressione, sia il transgene Cre-ER.

    Questo transgene Cre-ER è formato dall'enzima Cre ricombinasi e dal recettore per gli estrogeni ed è importante per la riattivazione genica.

    I topi sono stati trattati con un farmaco che, legandosi al recettore ER, è capace di indurre la migrazione dell'enzima Cre ricombinasi dal citoplasma al nucleo, dove rimuove la sequenza lox-Stop e riaccende il gene MeCP2.

    I topi chimerici, in cui il gene MeCP2 è stato silenziato, hanno sviluppato i sintomi tipici della sindrome di Rett: inerzia, andatura anomala, tremore, respiro irregolare e condizioni generali debilitanti.

    Dopo aver individuato le modalità più favorevoli per la riattivazione genica (dosi elevate del farmaco somministrate prima della manifestazione dei sintomi più severi producevano la stessa tossicità di un'overespressione del gene MeCP2), i ricercatori hanno osservato una progressiva regressione dei sintomi e un prolungamento della vita dei topi oltre le 17 settimane, tempo massimo di sopravvivenza per i topi maschi con il gene MeCP2 non funzionante.

    Nei topi femmine, la regressione dei sintomi è stata completa.

    I topi maschi sviluppano i sintomi precocemente e hanno un tasso di mortalità elevato perchè la mutazione del gene MeCP2 non può essere compensata da una copia normale del gene, come può invece avvenire nei topi femmine che sviluppano i sintomi più tardivamente.

    I topi femmine eterozigoti costituiscono il modello più appropriato per lo studio della sindrome di Rett umana: sono normali alla nascita e manifestano i sintomi tra i 4 e i 12 mesi di vita, le bambine tra i 6 e i 18 mesi.

    La ricerca di Bird è andata oltre dimostrando la ripresa anche della funzionalità dei neuroni: la riaccensione del gene MeCP2 ripristina anche la LTP (long term potentiation), ovvero il meccanismo di plasticità neuronale che è alla base dei processi di apprendimento e memoria.

    MeCP2, il gene dormiente

    La sindrome di Rett fu descritta per la prima volta da un pediatra viennese, Andreas Rett, che aveva osservato un comportamento insolito, tragico e affascinante insieme, in alcune bambine sedute nella sala d'aspetto del suo studio.

    Correva l'anno 1966.

    Ci vollero più di trent'annni prima di scoprire le cause genetiche di questa malattia, principalmente perché la sindrome di Rett è una malattia rara e pochi sono i casi di familiarità.

    Nel 1999, il team di Huda Zoghbi dell'Università di Houston scoprì che la sindrome di Rett è associata a una mutazione del gene MeCP2, localizzato sul cromosoma X.

    Il gene MeCP2 è un repressore della trascrizione genica.

    Il gene MeCP2 codifica una proteina che condensa il DNA e lo rende inattivo: questa proteina si lega a specifiche sequenze metilate del DNA spegnendone l'espressione genica.

    La proteina MeCP2 è espressa in modo predominante nei neuroni maturi.

    MeCP2 modula le connessioni sinaptiche e quindi la comunicazione cellulare attraverso la regolazione di alcuni geni, tra cui il brain-derived neurotrophic factor (BDNF).

    [inline: 2= Immagine - 2 - MeCP2 regola l'espressione genica di BDNF.] Immagine - 2 - MeCP2 regola l'espressione genica di BDNF. Nei neuroni a riposo (sopra) MeCP2 si lega al promotore del BDNF bloccandone l'espressione (il gene è spento). Nei neuroni depolarizzanti (sotto) MeCP2 viene fosforilato (PO 3 ) e si stacca dal promotore del BDNF permettendone l'espressione (il gene è acceso). © Weaving et al.

    Questo fattore neurotrofico è necessario per la sopravvivenza, la crescita e la maturazione dei neuroni durante lo sviluppo, inoltre ha un ruolo importante nel rimodellamento dei dendriti e delle spine sinaptiche, le strutture neuronali coinvolte nella modulazione della plasticità sinaptica.

    Una eventuale mutazione del gene MeCP2 impedisce il legame della proteina ai geni metilati che rimangono così sempre accesi, privi di controllo. Nel caso del BDNF, questo provoca l'instaurarsi di connessioni nervose sbagliate.

    Anche se la ricerca condotta da Bird e dai suoi collaboratori non suggerisce una immediata applicazione terapeutica, la scoperta rimane comunque straordinaria perché ha trasformato in realtà il sogno di molti ricercatori: risvegliare un gene silente, rimetterlo in funzione così che si possa cancellare un danno al cervello, da sempre considerata un'impresa impossibile e senza speranza.

    Per le malattie neurologiche, una nuova era è arrivata alla porta.

    Bibliografia

    Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science 2007; 315:1143-1147.

    Rett A. Uber ein eigartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammoniamie in Kindesalter. Wien Med Wochenschr 1966;116:723-738.

    Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Franke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet1999;23:185-188.

    Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J. Rett syndrome: clinical review and genetic update. J Med Genet 2005;42:1-7.

    Sitografia

    Science AAAS www.sciencemag.org

    Adrian Bird, Università di Edinburgo http://homepages.ed.ac.uk/dmac/Bird_Lab/birdlab.html

    Rett syndrome information http://homepages.ed.ac.uk/dmac/Bird_Lab/Rett.html Contiene numerose informazioni riguardanti la sindrome di Rett

    Associazione Italiana proRETTricerca www.prorett.org

    IRSA - International Rett Syndrome Association www.rettsyndrome.org

    Rett Syndrome Research Foundation www.rsrf.org Il maggiore ente di finanziamento privato per la ricerca biomedica sulla sindrome di Rett. La fondazione americana finanzia anche progetti di ricercatori italiani impegnati nello studio della malattia.

    National Institute of Neurological Disorders and Stroke www.ninds.nih.gov/disorders/rett/rett.htm

    Biography of N. Carolyn Schanen, M.D., Ph.D. University of Delaware www.udel.edu/bio/nemours/people/cschanen.html



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