Svelato il meccanismo molecolare e funzionale della disabilità intellettiva associata a mutazioni del gene TM4SF2 localizzato sul cromosoma X


    Autori: Silvia Bassani, Maria Passafaro


    La disabilità intellettiva (ID) è l’handicap più frequente nei bambini e negli adolescenti, con un’incidenza del 3% nella popolazione umana. I bambini colpiti mostrano limitazioni nelle funzioni cognitive, nel linguaggio e nelle capacità sociali e comunicative.


    Il difetto cognitivo dipende da difetti della formazione e della funzionalità delle sinapsi, le strutture di “comunicazione” tra cellule nervose. In alcuni tipi di neurone le sinapsi appaiono localizzate su protuberanze della membrana cellulare, le spine dendritiche. Le spine, tuttavia, non sono solamente dei rigonfiamenti strutturali della membrana: sembra infatti che il loro sviluppo e quindi eventuali modificazioni della loro densità possano essere indotte dalla stimolazione elettrica dei neuroni e riflettano quindi modificazioni dell’attività sinaptica.

    Le spine sono associate principalmente a specializzazioni post-sinaptiche di tipo eccitatorio in cellule neuronali che utilizzano come neurotrasmettitore il glutammato. Esse sono collegate alla membrana dei dendriti attraverso una porzione ristretta denominata collo e rappresentano strutture di compartimentalizzazione di proteine specifiche, tra cui i recettori per il glutammato (GluRs), creando un dominio ultraspecializzato e semi-isolato essenziale per la comunicazione neurone-neurone e per la funzione del cervello.

    La corretta formazione delle sinapsi nel sistema nervoso centrale avviene durante l'infanzia e fornisce la base biologica per consentire lo sviluppo dei processi cognitivi come l'apprendimento, la memoria, le capacità comunicative. Se queste strutture non si formano o non funzionano correttamente, possono insorgere disturbi quali autismo, disabilità intellettiva e molti disordini degenerativi.

    Le più comuni cause di disabilità intellettiva sono quelle d'origine genetica (anomalie cromosomiche o di singoli geni) oppure quelle indotte da altre patologie mediche contratte durante il periodo prenatale o postnatale. Tra le condizioni genetiche, le più frequenti sono le forme associate a mutazioni di geni sul cromosoma X. Finora, sono stati identificati 98 geni coinvolti nell'insorgenza della malattia, tuttavia, siamo ancora lontani dall’identificazione dell'impatto di queste mutazioni sulle funzioni cerebrali.


    Molti dei geni mutati codificano per proteine ​​che sono implicate in vari processi cellulari che vanno dal rimodellamento della cromatina, alla funzionalità sinaptica e al traffico intracellulare. Non esiste alcuna cura farmacologia al momento, per cui lo studio dei meccanismi molecolari e della funzione dei geni che se mutati causano disturbi cognitivi è pertanto di grandissimo interesse per comprendere la disabililà intellettiva e per poter ipotizzare strategie terapeutiche che puntino a migliorare le capacità di apprendimento e memoria.


    Lo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista americana Neuron*, ha svelato il meccanismo molecolare e la funzione della proteina tetraspannina 7(TSPAN7),che risulta essere mutata in alcune forme di disabilità intellettiva. TSPAN7 è codificata dal gene TM4SF2 che è localizzato sul cromosoma X ed è espresso soprattutto nel cervello. Le tetraspanine di cui fa parte TSPAN7 sono proteine di membrana conservate nel corso dell'evoluzione in grado di associarsi dinamicamente con diverse proteine all'interno di microdomini e regolare la morfologia cellulare, la motilità e trasduzione del segnale.


    Come abbiamo dimostrato, nei pazienti affetti da disabilità intellettiva legata al cromosoma X il difetto genetico nella proteina TSPAN7 si traduce in sinapsi più piccole che non permettono la corretta comunicazione interneuronale e ad una riduzione del numero dei recettori per il glutammato di tipo AMPA sulla superficie dei neuroni (Fig. 1). "il recettore viene sottratto troppo velocemente dalla superficie e, di conseguenza, i messaggi mediati dal glutammato risultano ridotti".

    Questi recettori hanno un ruolo chiave in numerose attività cerebrali, tra cui memoria e apprendimento", spiegano i ricercatori del CNR, "per esercitare il suo ruolo, però, è fondamentale che le cellule nervose siano in grado trasportarlo e mantenerlo in sinapsi. Lo studio ha svelato che in condizioni normali TSPAN7 lega la proteina PICK1 (protein interacting with C kinase 1).


    PICK1 è noto interagire conil recettore per il glutammato di tipo AMPA promuovendone la rimozione dalla superficie dei neuroni. In condizioni normali TSPAN7 compete con recettore di tipo AMPA per legare PICK1. Per cuiTSPAN7 regola il traffico del recettore, legando ed impedendone il legame con il recettore. Nella patologia, TSPAN7 risulta essere mutata e non in grado di legare PICK1 , aumenta la quantità di PICK1 disponibile per legare il recettore di conseguenza questo conduce ad un’aumentata ritenzione e rimozione dalla superficie del recettore (Fig.1).

    Fig.1

    Fig. 1 (A) In condizioni non patologiche TSPAN7 legando PICK1permette un normale traffico del recettore per il glutammato di tipo AMPAsulla membrana dei neuroni; (B) Nella forma patologica,le spine risultano essere ridotte di dimemsioni,TSPAN7 risulta essere mutata e non in grado di legare PICK1 quindi aumenta la quantità di PICK1 disponibile per legare il recettore di conseguenza questo conduce ad un’aumentata ritenzione e rimozione dalla superficie del recettore.


    Alla luce di questi risultati, i ricercatori del Cnr proveranno a testare nel modello animale della malattia l'efficacia di alcuni farmaci nel mantenere il recettore in superficie più a lungo. Se si riuscisse a osservare in vivo un ripristino delle funzioni difettose a causa del difetto genetico si potrebbe pensare di proporne l'utilizzo anche nell'uomo, per provare a stimolare un recupero delle capacità cognitive deficitarie.

    *Bassani S, Cingolani LA, Valnegri P, Folci A, Zapata J, Gianfelice A, Sala C, Goda Y, Passafaro M. (2012). The X-linked intellectual disability protein TSPAN7 regulates excitatory synapse development and AMPAR trafficking. Neuron 2012 Mar 22;73(6):1143-58.



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