La Prof.ssa Małgorzata Kujawska, PhD, DSc, è un'esperta in tossicologia e nano-neuroscienze presso l'Università delle Scienze Mediche di Poznań, Polonia, ed è specializzata in sinucleinopatie e nel potenziale dei nanomateriali nella gestione di queste patologie. Ha esperienza in diverse iniziative di ricerca europee e valutazione di finanziamenti dell'UE, contribuendo ai progressi nelle innovazioni guidate dalla nanotecnologia e nella nanotossicologia. Guida il Gruppo di Ricerca Interdisciplinare Nano4Med ed è Tossicologo Europeo Registrato (ERT).

Il percorso di questa ricerca

D1. Quali risultati l’hanno condotta a concentrarsi sui punti quantici di grafene come agenti anti-aggregazione per l'α-sinucleina? C'è stato un momento specifico (uno studio o un'osservazione in laboratorio) che ha inizialmente generato questa ipotesi?

Małgorzata: Questa idea è stata ispirata da un'esplorazione più ampia di nuovi approcci che modificano il decorso della malattia del Parkinson e altre sinucleinopatie, nonché dalla nostra revisione critica della letteratura
(https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/ma/d3ma00623a)

Questa idea nasce da una ricerca più ampia di nuovi approcci in grado di modificare il decorso del morbo di Parkinson e di altre sinucleinopatie. La nostra analisi critica della letteratura ha indicato i materiali a base di grafene come una strada promettente, ma ancora poco esplorata, per contrastare la patologia da α-sinucleina. Insieme al mio collega Dr. Piotr Chmielarz, abbiamo quindi progettato uno schema di screening per confrontare diversi nanomateriali a base di grafene in questo contesto. Non c'è stato un singolo momento «eureka»: l'ipotesi si è sviluppata passo dopo passo.

D2. Quale lacuna nella letteratura esistente si proponeva di colmare questo studio, in particolare riguardo al comportamento dei GQD in modelli che vanno oltre i saggi cell-free?

Małgorzata: La maggior parte dei dati pubblicati sui GQD e sull'α-sinucleina proviene da saggi cell-free e simulazioni computazionali, con pochissimi studi in modelli cellulari o animali rilevanti per la malattia e nessuno (al meglio delle nostre conoscenze) in un modello di atrofia multisistemica. Date le differenze nelle caratteristiche dei materiali tra i vari studi, comprendere in che modo le proprietà fisico-chimiche sono correlate agli effetti biologici rimane una sfida importante.

Risultati, Impatto e pertinenza

D3. Il vostro approccio multistadio, dai saggi cell-free alla somministrazione intranasale in topi con atrofia multisistemica, ha prodotto risultati promettenti. Come si confronta tutto ciò con quanto riportato da altri gruppi di ricerca che stanno lavorando su strategie basate sui nanomateriali?

Małgorzata: studi computazionali e sperimentali hanno dimostrato che i nanomateriali a base di grafene possono interferire con l'aggregazione dell'α-sinucleina, ma i lavori sperimentali che vanno oltre i saggi cell-free sono pochi e i risultati in questo campo dipendono in larga misura da una combinazione di variabili (tra cui il nanomateriale, il modello e le condizioni sperimentali) rendendo difficile il confronto diretto e sottolineando l'importanza di una caratterizzazione approfondita accanto alla valutazione biologica.

D4. Quali sono gli ostacoli maggiormente critici (biocompatibilità, somministrazione, stabilità) prima che i GQD possano essere considerati in un contesto clinico?

Małgorzata: Siamo ancora nella fase di costruzione delle conoscenze fondamentali della materia ed è troppo presto per parlare di applicazioni cliniche. La sintesi riproducibile e la tendenza dei GQD a formare aggregati rimangono ostacoli chiave.

In una collaborazione attualmente in corso con il Maj Institute of Pharmacology, stiamo sviluppando degli approcci per affrontare queste sfide. Altrettanto importante è la comprensione approfondita della sicurezza dei GQD, in particolare quali variabili ne determinano il profilo di sicurezza.

Inoltre, il destino cellulare e subcellulare dei GQD (il loro assorbimento, la distribuzione intracellulare e la clearance) rimane in gran parte inesplorato, chiarire questo aspetto è pertanto essenziale per qualsiasi futura considerazione in ambito di applicazioni pratiche.

Da ultimo, ma non meno importante, la somministrazione rimane una sfida: non solo per quanto riguarda il cervello, ma anche nel contesto di una sinucleinopatia che non ha necessariamente origine nel cervello.

D5. In parole povere, perché è importante che una nanoparticella di carbonio possa interferire con la formazione di aggregati proteici nel cervello? Cosa significa questo per i pazienti?

Małgorzata: Per i pazienti, ciò significa che la ricerca prosegue, ma tradurre questi risultati in qualsiasi forma di terapia richiederà anni di ulteriore lavoro. Gli studi a breve termine che prendono di mira l'α-sinucleina nelle sinucleinopatie non hanno mostrato efficacia clinica; tuttavia, è stato annunciato che in follow-up a lungo termine (5 anni), gli anticorpi diretti contro l'α-sinucleina hanno rallentato il declino motorio nei pazienti con Parkinson.

Questo dimostra quanto siano estremamente complessi gli studi clinici per le malattie neurodegenerative a lenta progressione, mentre il trattamento dovrà essere somministrato per anni o decenni, il che indica chiaramente la necessità di terapeutici estremamente sicuri e facili da somministrare.

Gli scienziati che hanno condotto la ricerca

D6. Il vostro studio sembrerebbe suggerire che i GQD potrebbero essere rilevanti anche al di là delle sinucleinopatie, per altre proteinopatie. È una direzione che il vostro gruppo sta attivamente perseguendo oppure rimane ancora un'ipotesi lontana?

Małgorzata: Un'estensione logica sarebbe quella di altre proteinopatie, ma non è lì che ci troviamo. Il passo successivo più logico è espandersi all'interno dello spazio delle sinucleinopatie, includendo modelli che incorporano la patologia al di fuori del cervello. Il primo passo è andare in profondità prima di andare in ampiezza.

D7. A livello personale qual è l'aspetto intellettualmente più entusiasmante di questo lavoro?

Małgorzata: È l'interfaccia in cui si incontrano la scienza dei materiali e la neurobiologia, in particolare il modo in cui i nanomateriali interagiscono con le forme oligomeriche dell'α-sinucleina, riconosciute come le specie più tossiche e difficili da affrontare. È lì che si trovano le risposte più importanti.

D8. Può condividere un momento di svolta nella sua carriera, un momento che ha cambiato il modo in cui affronta un problema?

Małgorzata: Non c'è stato un unico momento di svolta, ma un approfondimento sistematico, in cui ogni studio ha mostrato quanto altro ci sia ancora da indagare. Quanto più da vicino si osserva l'interfaccia nano-bio tanto più ampio diventa lo spettro delle domande senza risposta.

D9. Cosa l'ha spinta originariamente verso la tossicologia e la neurofarmacologia?

Małgorzata: La tossicologia è la scienza che traccia il confine tra ciò che guarisce e ciò che fa male. Le malattie neurodegenerative sono ricche di domande aperte su entrambi i lati di quel confine, che cosa causa la malattia e se ciò che sviluppiamo come trattamento sia davvero sicuro sulle persone.