I Glitazari: la classe terapeutica che non c'è


    A settembre 2005 l'FDA ne ha raccomandato l'approvazione come monoterapia nel diabete di tipo 2. Ad un anno di distanza il farmaco non è ancora in commercio. Il diabete di tipo 2 ha un'elevata incidenza, è tipico dell'età adulta, di solito si manifesta dopo i 40 anni, anche se negli ultimi tempi si è notato un aumento della sua prevalenza anche fra gli adolescenti. È una patologia più frequente nei soggetti obesi o con un evidente accumulo di grasso nella zona addominale: quando la malattia è agli esordi si nota scarsa captazione di glucosio da parte delle cellule dei tessuti periferici, in particolare delle cellule muscolari.

    I tessuti si dimostrano resistenti all'azione svolta dall'insulina e per questo non incamerano glucosio: l'organismo reagisce aumentando la secrezione di insulina. L'ipersecrezione di insulina, però, determina un progressivo danneggiamento delle cellule β del pancreas e questo comporta una progressiva riduzione dell'insulina secreta: la resistenza dei tessuti periferici e la riduzione dell'insulina circolante determinano iperglicemia. Per riportare la glicemia nella norma serve una dieta corretta e adeguato esercizio fisico: se 6 mesi di dieta e di costante esercizio non riducono la glicemia si necessita di terapia farmacologica.

    Di solito la terapia viene intentata con solfoniluree, in grado di aumentare la liberazione di insulina e di ridurre i livelli sierici di glucagone e con biguanidi che aumentano la glicolisi dei tessuti periferici, migliorano l'utilizzazione del glucosio, riducono i livelli plasmatici di glucagone e la gluconeogenesi epatica. I tiazolidindioni, invece, riducono le resistenze periferiche all'insulina, abbassano la glicemia poiché potenziano l'azione dell'insulina sulla captazione del glucosio da parte delle cellule dei tessuti periferici.

    I farmaci di questa classe sono degli agonisti per il recettore γ-proliferatore dei perossisomi attivati (PPAR-γ), un tipo recettoriale che regola la trascrizione di geni sensibili all'insulina; per attivazione di questo specifico recettore si ha una diminuzione della glicemia. Il NICE, National Institute for Clinical Excellence, nell'agosto 2003 ha sottolineato come l'uso dei tiazolidindioni insieme a biguanidi e solfoniluree non sia raccomandato a meno che il paziente non tolleri l'associazione biguanidi-solfoniluree o non possa assumere né biguanidi né solfoniluree: i tiazolidindioni, quindi possono sostituire il farmaco che in associazione è poco tollerato o controindicato.

    Il muraglitazar è un farmaco capace di agire non solo sui recettori PPAR-γ, come già fanno i tiazolidindioni, ma anche sul sottotipo recettoriale di tipo α ovvero sui recettori PPAR-α: per attivazione di questo recettore si ha una diminuzione dei livelli plasmatici di trigliceridi, di LDL e un incremento nei valori delle HDL.

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    Immagine - 1 - Struttura chimica del muraglitazar

    Il muraglitazar, quindi e tutte le altre molecole della stessa classe, tesaglitazar, naveglitazar, ragaglitazar, avrebbero dovuto, agendo sia sui PPAR-γ che sui PPAR-α, ridurre due fra i più importanti fattori di rischio cardiovascolare: l'iperglicemia e l'iperlipemia. Studi di revisione di studi clinici condotti dalla Cleveland Clinic Foundation sulla capacità del muraglitazar nel provocare infarto miocardio, ictus, attacchi ischemici transitori ne hanno bloccato l'immissione in commercio. A più di un anno dal via libera dell'FDA Advisory Committee, i glitazari sono in attesa di una documentazione adeguata che ne comprovi l'effettiva sicurezza cardiovascolare.

    Bibliografia

    Wolski K, Topol E. Effect of Muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients whit type 2 diabetes mellitus . Jama 2005

    Sitografia

    Farmaci.net
    www.farmaci.net 

    Medicina News
    www.medicinanews.it

    SEFAP - Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva
    www.sefap.it

    AMD - Associazione Medici Diabetologi
    www.infodiabetes.it

    SEQT - Sociedad Española de Química Terapéutica
    www.seqt.org

    Cleveland Clinic
    www.clevelandclinic.org

    FDA - Food and Drug Administration
    www.fda.gov

    NICE - National Institute for Health and Clinical Excellence
    www.nice.org.uk



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