Le cellule tumorali vanno in letargo per evitare la chemioterapia?


    Colorectal adenocarcinoma cytology intermed mag. Credirs: Nephron, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons.

    Secondo un nuovo studio americano le cellule tumorali sono in grado di andare in letargo come fanno gli "orsi in inverno" quando una minaccia come il trattamento chemioterapico le attacca.

    Le cellule tumorali sembrerebbero adottare la tattica di sopravvivenza utilizzata da alcuni animali per sopravvivere attraverso periodi in cui le risorse sono scarse.

     

    Sapere esattamente in che modo i tumori riescono ad evitare i trattamenti farmacologici e a opporre resistenza è una parte importante del lavoro per sconfiggerli definitivamente, motivo per cui comprendere tale meccanismo potrebbe svolgere un ruolo cruciale nella ricerca del futuro. I tumori possono restare dormienti per molto tempo e tornare anche dopo diversi anni dopo il trattamento.

     

    Ricerche precliniche sulle cellule tumorali del colon-retto umano hanno rivelato che esse sono in grado di rallentare la loro attività in uno stato di resistenza ai farmaci denominato drug-tolerant persister (DTP), il che aiuterebbe a spiegare alcuni fallimenti nelle terapie e nelle recidive tumorali.

     

    «Il tumore si comporta come se si trattasse di un intero organismo, in grado di entrare in uno stato di divisione lenta, risparmiando energia in grado di aiutarlo a sopravvivere» scrive la dott.ssa Catherine O'Brien, ricercatrice e chirurgo presso il centro canadese Princess Margaret Cancer.

    «Esistono esempi di animali che entrano in uno stato lento e reversibile per resistere ad ambienti difficili. Sembra che le cellule tumorali si siano appropriate di tale meccanismo per la loro sopravvivenza» prosegue la ricercatrice.


    I ricercatori hanno raccolto cellule umane del tumore del colon-retto in una piastra di Petri e le hanno esposte alla chemioterapia osservando che tali cellule vanno nello stesso stato di letargo, in modo coordinato, quando sono presenti farmaci chemioterapici. Le cellule hanno smesso di espandersi, ciò significa che per continuare a vivere hanno avuto bisogno di un livello estremamente basso di sostanze nutritive.

    Queste osservazioni «si adattano anche a un modello matematico in cui tutte le cellule tumorali, e non una piccola sottopopolazione, possiedono una capacità equipotente di diventare DTP», ciò suggerisce che queste strategie di sopravvivenza potrebbero essere riscontrate in tutte le cellule tumorali.

     

    I ricercatori hanno anche trapiantato cellule tumorali del colon-retto su diversi set di topi. Non appena i topi hanno sviluppato tumori di determinate dimensioni i ricercatori hanno trattato i topi con regimi standard di chemioterapia. Gli scienziati hanno osservato una crescita tumorale trascurabile nei topi che hanno ricevuto trattamenti durante un periodo di otto settimane. Quando il trattamento è stato interrotto la crescita tumorale è ricominciata.

    Le cellule tumorali prelevate dai tumori dopo un periodo di ricrescita sono state successivamente trapiantate in diversi topi e trattate nuovamente. Le cellule ricresciute sono rimaste sensibili ai trattamenti e la loro crescita si è arrestata e ripartita allo stesso modo, si tratta di risultati coerenti con le cellule tumorali che entrano in uno stato DTP.

    Questo stato DTP assomiglia molto a uno stato simile al letargo chiamato diapausa embrionale in cui ricadono gli embrioni dei topi come una sorta di modalità di sopravvivenza di emergenza. La diapausa embrionale consente a molti animali, compresi i topi, di mettere effettivamente in pausa lo sviluppo embrionale fino a quando le condizioni ambientali non tornano a essere più favorevoli.

    Qui, sono state trovate cellule tumorali che utilizzano un meccanismo simile. Un altro legame tra lo stato DTP e la diapausa embrionale è la loro dipendenza da un meccanismo biologico chiamato autofagia, in cui le cellule mangiano se stesse essenzialmente per trovare il nutrimento di cui hanno bisogno. L'autofagia avviene naturalmente nel corpo come modalità per eliminare i rifiuti, ma in questo caso i tumori usano tale fenomeno fisiologico per rimanere in vita.

    «In realtà non sapevamo che le cellule tumorali fossero in grado di comportarsi come orsi in letargo», afferma l'oncologo Aaron Schimmer del centro Princess Margaret Cancer. «Questo studio ci dice anche come prendere di mira questi orsi addormentati in modo che non vadano in letargo e si sveglino per tornare più tardi, inaspettatamente» scrive il ricercatore.

    «Penso che i risultati dello studio si trasformeranno in un importante motivo della resistenza ai farmaci e spiegherà qualcosa di cui non avevamo una buona comprensione in precedenza».

    Un approccio innovativo per affrontare i tumori resistenti ai trattamenti convenzionali

    Prendendo di mira il processo di autofagia inibendolo allo stesso tempo, i ricercatori sono stati in grado di rompere lo stato di ibernazione (o DTP) e uccidere le cellule tumorali con la chemioterapia una volta per tutte. In futuro ciò potrebbe rappresentare un approccio per affrontare i tumori resistenti ai trattamenti convenzionali.

    Gli scienziati conoscono già diversi altri modi in cui i tumori possono nascondersi nel corpo, quindi questo nuovo studio si aggiunge a una crescente raccolta di prove sul fatto che le cellule tumorali siano più resistenti ai farmaci e agli approcci attuali.

    «Questo ci offre un'opportunità terapeutica unica», afferma O'Brien. «Dobbiamo prendere di mira le cellule tumorali mentre si trovano in questo stato vulnerabile a ciclo lento prima che acquisiscano le mutazioni genetiche che guidano la resistenza ai farmaci. È un nuovo modo di pensare alla resistenza alla chemioterapia e a come superarla» prosegue il ricercatore.
     

    Riferimenti:

    Lo studio “Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy” è stato pubblicato sulla rivista Cell.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.018