Identificati nuovi marcatori molecolari della leucemia mieloide acuta (LMA)


Un gruppo di ricercatori italiani coordinato dalla prof.ssa Rosa Sorrentino del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” dell’Università Sapienza di Roma ha identificato due nuovi biomarcatori della leucemia mieloide acuta (LMA).

Lo studio, pubblicato recentemente sulla rivista Leukemia, è frutto della collaborazione tra i gruppi di ricerca della Sapienza, dell’Università di Bari, dell'ospedale pediatrico Bambino Gesù e del Policlinico Gemelli di Roma.

Cos’è la leucemia mieloide acuta (LMA)

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia ematologica (tumore del sangue) che si sviluppa a partire dal midollo osseo (mieloide) e progredisce molto velocemente (acuta) se non trattata.

La malattia è quindi caratterizzata dalla presenza di cellule tumorali nel midollo, nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti.

In condizioni normali, il midollo osseo produce delle cellule immature dette cellule staminali (il nostro sangue viene formato da cellule staminali specifiche del sangue, anche dette cellule staminali ematopoietiche), da cui hanno origine diversi tipi di cellule ematiche, ognuna delle quali adempie ad una funzione ben precisa nell'organismo.

Le cellule ematiche attraverso un percorso differenziativo, possono maturare in globuli bianchi (leucociti, aiutano l’organismo a combattere le infezioni), globuli rossi (eritrociti, trasportano l’ossigeno e altre sostanze a tutti i tessuti), o piastrine (trombociti, servono alla coagulazione del sangue).

Se durante questo percorso i “precursori" mieloidi immaturi vanno incontro a una trasformazione tumorale, causano lo sviluppo della LMA, come conseguenza si ottiene un aumento anomalo dei “blasti” (cellule immature). La proliferazione di queste cellule avviene non soltanto nel sangue ma anche nel midollo osseo e in altri organi e tessuti (ad es. milza, fegato e sistema nervoso centrale).

La leucemia mieloide acuta rappresenta l’1,3% del totale dei tumori in età adulta, con più di 4 casi diagnosticati annualmente ogni 1.000 persone e un’incidenza particolare tra la popolazione nella fascia di età tra i 60 e i 65 anni.

La LMA è letale se non trattata e la terapia è aggressiva, con una prognosi infausta nella maggior parte dei casi: il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 27%.

«Data la limitata disponibilità di nuovi farmaci – spiegano i ricercatori – è importante studiare i meccanismi molecolari di questa malattia, al fine di individuare strumenti diagnostici e terapeutici innovativi. La nostra ricerca si è concentrata sull’attività di due enzimi, ADAR1 e ADAR2, che agiscono sulle molecole di RNA e ne modificano la lettura variando così l’espressione genica sia in senso quantitativo che qualitativo».

 

Risultati

Le cellule blastiche provenienti da 13 pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, LMA sono state isolate dal midollo osseo o dal sangue periferico mediante centrifugazione in gradiente di densità. Gli esperimenti di differenziamento sono stati condotti utilizzando due linee cellulari mieloidi (U-937 e THP1) e cellule crioconservate da un paziente.

Schema di principio che illustra l'impatto degli enzimi ADAR sulle cellule. Credits: Rosa SorrentinoSuccessivamente l’RNA è stato isolato, analizzato per il profilo di espressione genica e di alterazione dell'RNA editing durante il differenziamento.

Immagine - I blasti AML esprimono ADAR1 che sembra essere necessario alla loro sopravvivenza, ma non esprimono ADAR2. Nel corso del differenziamento indotto  in vitro da PMA o da Vitamina D3+GM-CSF,  l’espressione di ADAR1 può  aumentare o rimanere stabile in funzione della cellula di partenza, mentre l’espressione di ADAR2 aumenta considerevolmente nel momento in cui i blasti smettono di proliferare. Credits immagine: dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” dell’Università Sapienza di Roma.

 

I ricercatori italiani sono riusciti a dimostrare sperimentalmente che, durante il differenziamento dei precursori indotto in vitro, i due enzimi vengono espressi in tempi diversi: ADAR1 viene espresso principalmente nei blasti leucemici svolgendo un ruolo cruciale per la loro proliferazione, mentre ADAR2, eliminato durante la fase proliferativa, risulta espresso nelle cellule leucemiche già differenziate.

«Queste due proteine quindi – concludono i ricercatori – caratterizzano fasi diverse del differenziamento leucemico e potrebbero essere utilizzate in clinica per il monitoraggio della maturazione dei blasti leucemici, aprendo la strada a possibili futuri strumenti terapeutici».

Questi dati lasciano ipotizzare che ADAR2 possa essere candidato come nuovo marcatore nel processo differenziativo mieloide delle cellule blastiche. Questa ipotesi è avvalorata dal fatto che i monociti (un tipo di globuli bianchi presenti nel sangue periferico derivanti da precursori mieloidi) presentano livelli di editing nei trascritti bersaglio delle ADAR simili a quelli riscontrati nelle cellule leucemiche differenziate in vitro.

 

Hanno partecipato allo studio anche i ricercatori dei seguenti enti di ricerca e università: Istituto di Biomembrane, Bioenergetica e Biotecnologie Molecolari (IBIOM) del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Dipartimento di Bioscienze, Biotecnologie e Biofarmaceutica dell’Università di Bari, Dipartimento Onco–Ematologia Pediatrica dell’IRCCS Bambino Gesù di Roma, Dipartimento di Scienze Pediatriche dell’Università degli Studi di Pavia e Istituto di Ematologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

 

Riferimenti:

C. Rossetti, E. Picardi, M. Ye, G. Camilli, A. M. D’Erchia, L. Cucina, F. Locatelli, L. Fianchi,

L. Teofili, G. Pesole, A. Gallo and R. Sorrentino.

RNA editing signature during myeloid leukemia cell differentiation. Leukemia

advance online publication 2 June 2017; doi: 10.1038/leu.2017.134

 

XuFeng RBoyer MJShen HLi YYu HGao YYang QWang QCheng T.

ADAR1 is required for hematopoietic progenitor cell survival via RNA editing.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 20;106(42):17763-8. doi: 10.1073/pnas.0903324106. Epub 2009 Oct 2.



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