Trattare la leucemia con cellule immunitarie modificate geneticamente?


In un recente studio (Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells) pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, un gruppo di medici britannici ha riportato che due bambine affette da leucemia sono state trattate mediante una tecnica che utilizza cellule immunitarie modificate geneticamente.

Si è trattato di uno studio incredibilmente piccolo, solo due bambini, e i piccoli pazienti sono stati senza leucemia soltanto per un periodo di 16 e 18 mesi.

Tecnicamente non si tratta di un periodo di tempo abbastanza lungo tale da poter dichiarare che i pazienti sono definitivamente guariti dalla malattia. Solitamente una persona affetta da cancro è considerata guarita quando trascorrono diversi anni senza che si manifestino i sintomi.

In questo studio è stato messo in risalto l’utilizzo combinato di un nuovo approccio molto promettente, la terapia delle cellule T modificate con recettori chimerici per l’antigene (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) insieme ad una tecnica di modifica genetica relativamente nuova chiamata TALENs, Transcription Activator Like Effector Nucleases (attivatore della nucleasi dell'effettore della trascrizione) che consente la manipolazione diretta dei geni all'interno del DNA di una persona.

Gli scienziati stanno utilizzando tecniche di editing genetico per combattere i tumori. Credits: Sam WardImmagine 1 - Gli scienziati stanno utilizzando tecniche di editing genetico per combattere i tumori. Credits: Sam Ward

Nell’ambito della ricerca sui tumori la terapia CAR-T è considerata un trattamento promettente di immunoterapia (viene sfruttato il sistema immunitario di una persona per combattere il cancro), ma durante gli studi clinici preliminari ha mostrato dei limiti. Prima che tale terapia diventi un trattamento universale del cancro saranno necessari ancora molti studi. I ricercatori che si occupano dello studio dei tumori ritengono che molti di questi limiti potranno essere risolti utilizzando tecniche di gene editing come TALENS (utilizzata in questo studio) come anche CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) forse, ad oggi, la tecnica più semplice.

In cosa consiste il trattamento cellule CAR-T?

CAR-T, significa recettore chimerico per l’antigene delle cellule T ed è un nuovo tipo di trattamento del cancro ancora in fase sperimentale utilizzato in alcuni studi clinici negli Stati Uniti d’America, così come in molti altri paesi quali il Regno Unito e la Cina. La terapia prevede il prelievo di alcune cellule T (cellule immunitarie specializzate) dal sangue di un paziente. Successivamente le cellule vengono modificate geneticamente in laboratorio acquisendo così speciali recettori in grado di riconoscere determinati antigeni. Non appena le cellule sono pronte, vengono infuse nel sangue del paziente e inizia la caccia alle cellule tumorali per distruggerle.

 

Negli USA il trattamento è attualmente in fase II (viene analizzata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè l’efficacia nel produrre gli effetti curativi desiderati anche in relazione alla quantità di principio attivo ottimale da somministrare durante le fasi successive) in diversi studi clinici. Alcune aziende farmaceutiche, tra cui Novartis, prevedono di rendere disponibile la terapia al più presto.

In che modo l’editing genetico aiuta il trattamento dei tumori?

L’editing genetico sembra funzionare molto bene contro i tumori del sangue come la leucemia, soprattutto nei bambini. Il problema, come fanno notare i ricercatori nel loro studio, è che ogni set di cellule T deve essere personalizzato per ogni singolo paziente. Questo fattore richiede moltissimo tempo e denaro. Inoltre tale trattamento non è sempre fattibile, talvolta le cellule T sane prelevate dai pazienti con leucemia non sono sufficienti per dare inizio al trattamento.

Ed ecco dove entra in azione l’editing genetico. I ricercatori hanno preso le cellule T dai pazienti donatori e hanno realizzato un totale di quattro modifiche genetiche.

 

Due modifiche sono state eseguite utilizzando TALENs rendendo così le cellule T universali, tali cellule possono così essere utilizzate in qualsiasi persona, senza il rischio di rigetto (un fenomeno chiamato malattia da trapianto contro ospite [Graft Versus Host Disease, GvHD], i linfociti del donatore attaccano i tessuti circostanti, non riconoscendoli come propri). Le altre due modifiche genetiche fanno in modo che il recettore sia in grado di scovare e attaccare il cancro.

Quali sono le limitazioni di questo studio?

I due piccoli pazienti di età compresa tra 11 e 18 mesi hanno avuto una forma aggressiva di leucemia ed erano già stati sottoposti ad altri trattamenti come la chemioterapia e il trapianto di cellule staminali. Il fatto che i due bambini siano rimasti liberi dal cancro è decisamente promettente.

Purtroppo è molto importante ribadire che si è trattato di uno studio piccolo. Inoltre, secondo un articolo (Two Infants Treated with Universal Immune Cells Have Their Cancer Vanish) pubblicato sulla rivista Technology Review del MIT, alcuni esperti sostengono che poiché i bambini hanno ricevuto contemporaneamente anche altri trattamenti anticancro è impossibile sapere con certezza se le cellule CAR-T sono state le uniche responsabili dell’eliminazione delle cellule tumorali. «Esistono indizi riguardanti l’efficacia del trattamento, ma nessuna prova» sostiene Stephan Grupp, direttore del programma di immunoterapia del cancro all'ospedale dei bambini di Filadelfia.

«Sarebbe bello se funzionasse, tuttavia non è stato ancora dimostrato» continua il ricercatore.

Quali sono le prospettive?

La combinazione dell’immunoterapia delle cellule CAR-T con editing genetico resta un’area di ricerca incredibilmente promettente. Non solo per creare una cellula CAR-T "donatore universale" ma anche per rendere il trattamento più efficace.

 

Attualmente i ricercatori dell'Università della Pennsylvania stanno studiando l’utilizzo della tecnica di editing genetico CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) per modificare due geni — chiamati inibitori dei checkpoint — che impedirebbero alle cellule CAR-T di funzionare come dovrebbero. Lo studio clinico potrebbe avvenire nel 2017, si tratterebbe del primo caso di cellule CRISPR modificate geneticamente utilizzate in un paziente umano negli USA. Nel mese di novembre 2016 un gruppo di ricercatori cinesi ha testato per la prima volta le cellule CRISPR modificate geneticamente su un paziente con il cancro polmonare.

 

Tuttavia, è importante ricordare che la terapia cellulare CAR-T è ancora nelle sue fasi preliminari mentre l’utilizzo combinato CRISPR/TALENs con editing genetico delle cellule T è ancora più recente.

Prima che tale trattamento possa divenire una cura certa per i malati di tumore c'è ancora molto lavoro da fare e molti studi come questo dovranno essere eseguiti (su un numero molto più elevato di pazienti). La ricerca in questo settore è ancora nelle fasi iniziati ma sembra essere comunque molto promettente.

 



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